Erdostein: Léčivo vykazující mnohočetné účinky v léčbě respiračních onemocnění

Časopis Pulmonary Pharmacology & Therapeutics recentně uveřejnil článek Roberta Dal Negra a kolegů o významu erdosteinu v léčbě respiračních onemocnění, a to i u pacientů s chronickou bronchitidou a CHOPN (Negro DN et al. Erdosteine: Drug exhibiting polypharmacy for the treatment of respiratory diseases. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2018;53:80–85).

Mukoaktivní léčivé přípravky se běžně používají při léčbě akutních infekčních onemocnění horních i dolních dýchacích cest, chronické bronchitidy (CB) a chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), u nichž dochází ke zvýšení sekrece hlenu (sputa). Tyto léky jsou navrženy k podpoře sekreční clearance: specificky mění viskoelastické vlastnosti hlenu, obnovují mukociliární clearance a snižují bronchiální obstrukci. Současně s mukolytiky pacienti často také užívají antibiotika ke snížení bakteriální zátěže a k omezení uvolňování prozánětlivých látek. Erdostein je jednou z nejpoužívanějších mukoaktivních látek pro léčbu několika respiračních onemocnění, u nichž je současně přítomna bakteriální infekce. Ačkoli účinnost při snižování množství hlenu u akutních i chronických respiračních onemocnění byla prokázána také u ostatních mukolytik, mnohá v určitých situacích snižují účinnost antibiotik. Publikovaná práce přináší přehled studií (in vivo, in vitro), které prokazují, že erdostein podporuje účinky antibiotik, má protizánětlivé a antiadhezivní působení při infekčních a/nebo zánětlivých onemocněních dýchacích cest.

Mukoaktivní látky

Hlen je heterogenní směs polymerů glykoproteinů a proteinů, v níž jsou přítomny tuky, minerály, voda a další složky. U zdravých jedinců zajišťuje vlhkost sliznic a představuje hlavní obranný a očistný mechanismus. V průběhu infekčního a/nebo zánětlivého onemocnění se zvyšuje objem produkovaného hlenu. Zánětlivý proces negativně ovlivňuje fungování ciliárního aparátu, zvyšuje riziko poškození epiteliálních buněk, v nichž se hromadí prozánětlivé produkty. Tyto faktory přispívají k tvorbě hnisavého sputa.

Mukoaktivní látky zlepšují viskoelastické vlastnosti hlenu: expektorancia usnadňují transport sputa z dýchacích cest, mukoregulační látky upravují sekreci hlenu a mukolytika snižují viskozitu sputa a zvyšují mukociliární clearance.

Mukolytika jsou často předepisována pacientům s chronickou bronchitidou a CHOPN s cílem zlepšit viskoelastické vlastnosti sputa k obnově mukociliární clearance a k redukci bronchiální obstrukce.

Jsou dvě účinné látky s mukolytickými účinky: N‑acetylcystein (NAC) a erdostein. Ve studiích s NAC bylo prokázáno, že NAC redukuje antibakteriální aktivitu antibiotik, jako jsou aminoglykosidy, fluorochinolony, erytromycin, a dokonce i karbapenemy. (1–5)

Vlastnosti erdosteinu

Erdostein, N‑N‑(carboxymethylthioacetyl), homocysteine‑thiolacetone, je molekula proléčiva, která je charakterizována přítomností dvou atomů síry, z nichž jeden je blokován v uhlíkovém řetězci a druhý je uzavřen v heterocyklickém kruhu (thiolaceton). Blokádou těchto dvou thiolových skupin je zachována stabilita erdosteinu v suché formě a v kyselém prostředí. Po požití prochází erdostein žaludkem beze změn. Po přechodu do alkalického prostředí se otevírá thiolacetonový kruh, látka přechází do krevního oběhu, kde dokončuje svou transformaci na aktivní metabolit – na I, N, thiodiglycolhomocystein (met I). V důsledku volné thiolové skupiny přerušuje met I disulfidické vazby hlenu, a tím zlepšuje mukociliární clearance. 

Pozitivní interakci mezi erdosteinem a antibiotiky popisuje několik studií. (6–9) Erdostein zvyšuje penetraci amoxycilinu do sputa, čímž zvyšuje jeho koncentraci na sliznici dýchacích cest. Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii byla kombinace amoxycilinu s placebem (po dobu 7–10 dní) v léčbě chronické bronchitidy účinnější než amoxycilin s placebem. Další studie prokázala lepší efekt kotrimoxazolu, byl‑li současně podáván erdostein. Také klinická randomizovaná, dvojitě zaslepená studie prokázala, že erdostein zlepšuje klinické výsledky léčby chronické bronchitidy ciprofloxacinem. Hodnocena byla taková kritéria, jako je vzhled sputa a jeho viskozita, zánět sliznic, kašel a dušnost.

Mnohočetné účinky

Protizánětlivé účinky

Erdostein sám o sobě má protizánětlivé účinky, což prokazují studie jak in vitro, tak na zvířením modelu, ale především v klinických studiích. Účinnost erdosteinu byla zkoumána u pacientů s CHOPN, aktivních kuřáků, u nichž prozánětlivé změny hrají klíčovou roli v patofyziologii onemocnění. V rámci zánětlivé odpovědi jsou aktivovány epiteliální buňky, makrofágy, neutrofily, eosinofily, monocyty i lymfocyty. Aktivace těchto buněk spolu s oxidativním stresem a produkcí ROS (reactive oxygen species) vede k závažnému poškození epiteliálních, alveolárních, svalových buněk i fibroblastů. Zánětlivě aktivované buňky produkují prozánětlivé cytokiny, jako jsou interleukin 8, interleukin 6 a TNFα. Ve studii Dal Nigra a kolegů koncentrace uvedených prozánětlivých faktorů poklesly ve čtvrtém dni podávání erdosteinu. (10) Redukce tvorby prozánětlivých faktorů byla prokázána i ve dvojitě zaslepené studii s erdosteinem a placebem, v níž byly sledovány prozánětlivé mediátory u pacientů s CHOPN (GOLD, třída III) po fyzické zátěži. Rozdíl mezi oběma skupinami byl na vysoké hladině statistické významnosti. (11)

V dřívější studii Morreti (2015) prokázal, že erdostein snižuje systémový zánět u pacientů, kteří byli hospitalizováni pro exacerbaci CHOPN. Intenzita systémového zánětu byla hodnocena podle hodnoty sérové koncentrace CRP.

Antiadhezivní aktivita erdosteinu

Bakterie se udržují na povrchu sliznic pevným ukotvením fimbriemi, což je šroubovice jednoduchého proteinu zvaného pilin, který se váže na povrch buněk disulfidickými vazbami. In vitro studie prokázala, že erdostein oslabuje tyto vazby a snižuje adhezivitu bakterií k povrchu eukaryot. (13)

Toto antiadhezivní působení se in vivo kombinuje s potenciací účinku antibiotik, což bylo prokázáno ve studii, v níž byla kombinace ciprofloxacinu s erdosteinem účinnější než s placebem. (14)

Podobné účinky byla prokázány v klinické studii s klaritromycinem. (15)

V závěru autoři uvádějí, že erdostein není novou molekulou, ale s postupem času přibývá důkazů a porozumění jeho účinnosti jak u akutních, tak i u chronických respiračních chorob, jako jsou chronická bronchitida a CHOPN.

Literatura:

(1) Huber MB et al. Comorbid influences on generic health‑related quality of life in COPD: a systematic review. PLoS One. 2015 Jul 13;10(7):e0132670. (2) Lawson D et al. NAC and antibiotics in cystic fibrosis. Br Med J. 1965 Jan 30;1(5430):317. (3) Saggers BA et al. Some observations on the penetration of antibiotics through mucus in vitro. J Clin Pathol. 1966 Jul;19(4):313–317. (4) Parry MF et al. Effect of N‑acetylcysteine on antibiotic activity and bacterial growth in vitro. J Clin Microbiol. 1977 Jan;5(1):58–61. (5) Goswami M et al. N‑acetylcysteine‑mediated modulation of bacterial antibiotic susceptibility. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Aug;54(8):3529–3530. (6) Ricevuti G et al. Influence of erdosteine, a mucolytic agent, on amoxycillin penetration into sputum in patients with an infective exacerbation of chronic bronchitis. Thorax. 1988 Aug;43(8):585–590. (7) Marchioni CF et al, Evaluation of efficacy and safety of erdosteine in patients affected by chronic bronchitis during an infective exacerbation phase and receiving amoxycillin as basic Treatment. ECOBES, European Chronic Obstructive Bronchitis Erdosteine Study). Int J Clin Pharmacol Ther. 1995 Nov;33(11):612–618. (8) Hötzinger H. Erdosteine or placebo combined with co‑trimoxazole in the treatment of hypersecretive infectious bronchitis: a double blind clinical trial. Med Praxis. 1991;12(4):171–181. (9) Mohanty KC et al. Evaluation of efficacy and safety of erdosteine in patients affected by exacerbation of chronic bronchitis and receiving ciprofloxacin as basic treatment. J. Clin. Res. 2001 Jan;4(35):35–39. (10) Dal Negro RW et al. Changes in blood ROS, e‑NO, and some pro‑inflammatory mediators in bronchial secretions following erdosteine or placebo: a controlled study in current smokers with mild COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(2):304–308. (11) Dal Negro RW et al. Erdosteine reduces the exercise‑induced oxidative stress in patients with severe COPD: results of a placebo controlled trial. Pulm Pharmacol Ther. 2016 Dec;41:48–51. (12) Moretti M. Erdosteine reduces inflammation and time to first exacerbation postdischarge in hospitalized patients with AECOPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 Oct 28;10:2319–2325. (13) Hultgren SJ et al. Utility of the immunoglobulin‑like fold of chaperones in shaping organelles of attachment in pathogenesis bacteria. ASM News. 1995;61:457–464. (14) Dal SM et al. The combination of the SH metabolite of erdosteine (a mucoactive drug) and ciprofloxacin increases the inhibition of bacterial adhesiveness achieved by ciprofloxacin alone. Drugs Exp Clin Res. 2002;28(2–3):75–82. (15) Braga PC et al. Bacterial adhesiveness: effects of the SH metabolite of erdosteine (mucoactive drug) plus clarithromycin versus clarithromycin alone. Chemotherapy. 2001 May–Jun;47(3):208–214.

Zdroj: Remedia 6/2018 in press

Zdroj: MT