Erdostein zlepšuje symptomy CHOPN

Celosvětová prevalence chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) se odhaduje na 600 milionů osob, což z ní činí nejrozšířenější neinfekční onemocnění na světě. Hlavní příčinou tohoto stavu je tabáková epidemie, která dle prognóz odborníků bohužel ještě nedostoupila svého vrcholu (v E vropě dnes kouří asi 30 % populace), a proto lze v budoucnu očekávat další zhoršení situace. Statistiky v Č eské republice hovoří o tom, že u nás kouří asi 32 % populace, přičemž poměr mužů a žen se postupně vyrovnává. CHOPN je v ČR postiženo cca 8 % dospělých osob, nicméně se předpokládá, že kvůli významnému poddiagnostikování je prevalence této choroby spíše dvojnásobná. V současné době je CHOPN třetí nejčastější příčinou smrti na plicní onemocnění u mužů a druhou nejčastější u žen.

Morbidita, invalidita a mortalita spojená s CHOPN stále roste, čímž se zvyšujíi ekonomické a sociální dopady tohoto onemocnění. Podle ukazatele sociální zátěže (Disability Adjusted Life Years – DA LY) se CHOPN z 12. místa celosvětového žebříčku v roce 1990 výhledově posune v roce 2020 na 5. místo, za ICHS, deprese, dopravní nehody a cerebrovaskulární nemoci.

Viníkem je oxidační stres

Chronická obstrukční plicní nemoc je definována jako léčitelné onemocnění, jemuž lze předcházet a které má významné systémové mimoplicní účinky, jež mohou přispívat k jeho závažnosti u jednotlivých nemocných. Podle Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) je CHOPN charakterizována bronchiální obstrukcí, která není plně reverzibilní. Ta obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny. Klasifikace CHOPN se primárně odvíjí od ventilačních hodnot získaných při spirometrickém vyšetření a dělí CHOPN na lehkou, středně těžkou, těžkou a velmi těžkou.

Hlavním patofyziologickým mechanismem vzniku CHOPN je perzistující zánět s oxidačním stresem, poškození rovnováhy oxidantů a antioxidantů a rovnováhy proteázového a antiproteázového systému (obr. 1). Na poškození dýchacích cest se přímo podílí cigaretový kouř (každý šluk obsahuje 1017 volných radikálů a oxidantů) a mediátory uvolňované ze zánětlivých buněk. Kouření vyvolává kromě oxidačního stresu také nitrosační a karbonylový stres, které mají negativní vliv nejenom na respirační a kardiovaskulární systém, ale rovněž na organismus jako celek.

Pro CHOPN je typický neutrofilní typ zánětu, při němž dochází k aktivaci celé řady zánětlivých buněk: neutrofilů, monocytů a lymfocytů (CD8 pozitivní cytotoxické T‑lymfocyty, ale i B‑lymfocyty), ale také fibroblastů, myoblastů, epiteliálních a endoteliálních buněk, mastocytů, rovněž eosinofilů a dendritických buněk. Aktivace těchto buněk vede ke zvýšené plazmatické koncentraci cytokinů a proteinů akutní fáze (interleukiny IL‑6, IL‑8, TNFα, soluble tumour necrosis factor receptors – sTNFR‑ 55, sTNFR‑ 75, C‑reaktivní protein – CRP, protein vázající lipopolysacharidy – LBP). Některé z těchto látek lze využít i jako prognostických faktorů onemocnění, a to především CRP, TNFα a IL‑8.

Mediátory oxidačního a nitrosačního stresu poškozují plicní struktury mnoha způsoby. Oxidanty a dusíkaté látky narušují extracelulární struktury, prostřednictvím oxidace proteinů a lipidů uvnitř buňky dochází k jejímu poškození a k produkci mnoha škodlivých látek, jež mají zničující účinek na samotné aminokyseliny. Sloučením superoxidového aniontu a oxidu dusnatého vzniká peroxynitrit, který je zodpovědný za poškození epitelu rezistentního na kortikosteroidy. Produkty neenzymatické peroxidace lipidů na membránách (např. isoprostany), působí jako silné prozánětlivé mediátory a jsou příčinou rozvoje emfyzému. Navíc oxidanty aktivují receptor pro epiteliální růstový faktor, který stimuluje expresi mucinového genu. Na zvýšené tvorbě hlenu se podílejí velkou měrou i proteázy, oxidační stres inaktivuje antiproteázy. V epitelu dýchacích cest dochází na základě stimulace fibroblastů a myofibroblastů k nadměrné produkci pojivové tkáně a tím k jejich postupné fibróze.

Bludný kruh se uzavírá, neboť zánětlivé buňky samy o sobě produkují kyslíkové radikály a oxidační stres prohlubují (obr. 2). Do celého koloběhu vstupuje ještě karbonylový stres, který je zodpovědný za proteinovou modifikaci. Výsledkem je nastartování autoimunitních procesů, jež udržují zánět a podílejí se na rozvoji emfyzému.

Zánět z plic přestupuje i do periferní krve a spolu s oxidačním stresem je zodpovědný za extrapulmonální projevy CHOPN. Patří k nim dystrofie a dysfunkce kosterních svalů, malnutrice, kardiovaskulární abnormality, osteoporóza, diabetes mellitus, impotence, anémie, deprese, vznik karcinomu plic.

Základem terapie CHOPN je nekouřit

V současnosti sice není k dispozici lék, který by dokázal úplně zastavit progresi tohoto onemocnění, nicméně je‑li u kuřáka diagnostikováno, je velká naděje, pokud přestane kouřit, a omezí tak vliv jednoho z nejzávažnějších rizikových faktorů pro vznik CHOPN. Zanechání kouření je totiž v terapii CHOPN nejdůležitějším momentem, neboť významně modifikuje průběh onemocnění. Uvádí se například, že u nemocných, kteří skoncují s kouřením, se riziko exacerbace CHOPN sníží až o polovinu. Léčebné postupy se odvíjejí od stadia onemocnění, léčiva se přidávají postupně. Je zapotřebí včas začít s plicní rehabilitací a očkováním proti chřipce, což také významně přispívá ke snížení rizika exacerbace.

Lékem volby jsou v současnosti bronchodilatancia, v případě těžšího postižení se přidávají inhalační kortikosteroidy a domácí oxygenoterapie. Velmi významnou skupinou léčiv jsou také mukolytika.

Komplexní působení erdosteinu

Mezi mukolytiky má poněkud specifické postavení erdostein, který má vedle vlastního mukolytického působení navíc ještě účinky mukomodulační, antioxidační, antiproteázové, antibakteriální a protizánětlivé. Jeho působení v horních i dolních cestách dýchacích je tak komplexní povahy.

Výsledky nových studií

Profesor Dal Negro přestavil v rámci sympozia firmy Medicom čtyři studie, které potvrdily, že u erdosteinu lze počítat s jeho protizánětlivými a antioxidačními účinky. První randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie zahrnovala 10 aktivních kuřáků a 10 osob v kontrolní skupině.

Poměr mužů a žen byl 1 : 1, průměrný věk se pohyboval okolo 65 let, FEV1 pod 88 %, dle klasifikace GOLD byli pacienti ve stadiu 0 až 2. Pacienti v aktivně léčené skupině užívali erdostein v dávce 600 mg denně, kontrolní skupina placebo; všichni byli vyšetřeni na počátku léčby a pak 4., 7. a 10. den po podání erdosteinu. Autoři studie sledovali koncentrace volných kyslíkových radikálů a koncentrace 8‑isoprostanu v periferní krvi, dále pak množství oxidu dusnatého a koncentrace IL‑6, IL‑8 a TNFα v bronchiálním sekretu. Dospěli k závěru, že ve skupině s erdosteinem došlo postupně ve sledovaných dnech u všech parametrů k významnému poklesu v porovnání s pacienty v placebové skupině.

Druhá studie srovnávala výhody podávání erdosteinu v dávce 300 mg dvakrát denně oproti užívání N‑acetylcysteinu v dávce 600 mg dvakrát denně či placeba. Studie byla opět placebem kontrolovaná, randomizovaná, dvojitě zaslepená, zahrnovala 30 aktivních kuřáků, dle klasifikace GOLD ve stadiu 0 až 2. Pacienti byli rozděleni proporčně do tří skupin. Jejich průměrný věk byl kolem 60. let, hodnoty FEV1 se pohybovaly kolem 60 %, koncentrace volných kyslíkových radikálů dosahovala 450 jednotek a koncentrace 8‑isoprostanu představovala přibližně 6,5 pg/ml. Výsledky byly odečítány 4. a 10. den po podání erdosteinu nebo acetylcysteinu či placeba (obr. 3). Odpověď FEV1 na salbutamol byla vždy signifikantně vyšší v erdosteinové skupině, podobně jako koncentrace 8‑isoprostanu, která se také významně snížila. Téměř stejná naopak zůstala v acetylcysteinové skupině a v placebové skupině dokonce stoupla. Po současném podání erdosteinu a salbutamolu zároveň došlo k signifikantnímu snížení koncentrace volných kyslíkových radikálů.

Třetí studie (randomizovaná, placebem kontrolovaná) zahrnovala 12 kuřáků se středně závažnou CHOPN a 12 pacientů s mírným asthma bronchiale. Sledovány byly následující parametry: LTB4 (leukotrien B4), LTE4 (leukotrien E4) v moči, volné kyslíkové radikály v periferní krvi, FEV1 a Tiffeneau index (FEV1/FVC). Výsledky byly odečítány na začátku studie, poté 1., 3., 5. a 10. den; polovina pacientů dostala erdostein, polovina placebo. Celkově se erdostein v této studii v porovnání s placebem ukázal účinnější a současně měl lepší účinek u pacientů s CHOPN ve srovnání s nemocnými s astmatem.

Poslední z randomizovaných, dvojitě slepých studií srovnávala vliv oxidačního stresu při fyzické aktivitě pacientů s těžkou CHOPN (GOLD stadium 3). Randomizováno bylo 41 pacientů v poměru 1 : 1 do skupiny užívající erdostein v dávce 600 mg nebo placebo. Průměrný věk nemocných se pohyboval okolo 70 let. Po deseti dnech od počátku studie bylo zjištěno významné zlepšení pacientů, kteří dostávali erdostein, a to jak z hlediska poklesu průměrných hodnot volných kyslíkových radikálů, tak i z hlediska koncentrace isoprostanu.

„Lze tedy shrnout, že závěry uvedených studií potvrzují antioxidační působení erdosteinu, které je výsledkem rychlého „uklízení“ volných kyslíkových radikálů. Jeho protizánětlivé působení je naopak dáno především snížením koncentrace IL‑8, 8‑isoprostanu a eikosanoidů, tedy nezávisle na jeho schopnosti „zhášet“ volné kyslíkové radikály. Důsledkem protizánětlivého působení erdosteinu je pak i zlepšení reaktivity dýchacích cest na podání bronchodilatancií (např. salbutamolu). Studie také potvrdily účinek erdosteinu na snížení poškození dýchacích cest mediátory oxidačního stresu,“ uzavírá prof. Dal Negro.

Farmakokinetika a biotransformace erdosteinu

Erdostein je syntetický derivát methioninu. Sám o sobě není mukoaktivní, jedná se o proléčivo, přičemž silně mukoaktivní je jeho první metabolit, Met‑1‑N‑thiodiglykolylhomocystein s volnou SH skupinou.

Ten vznikne díky působení alkalického pH v tenkém střevě (proti kyselému pH žaludku je odolný), následnému rychlému vstřebání do krve a biotransformaci v játrech. Biotransformace v játrech probíhá pomalu a je důvodem jeho prodlouženého účinku. Na druhé straně nebyla prokázána jeho akumulace ani enzymatická indukce. Taktéž příjem potravy neovlivňuje jeho farmakokinetiku.

Na tu má vliv pouze dysfunkce jater, při které je třeba podávat nižší dávky léku. Vzhledem k tomu, že je erdostein z velké části vylučován močí, je třeba opatrnosti pacientů s renální nedostatečností.

Dávkování a lékové formy

Erdostein je podáván perorálně v doporučené jednorázové dávce 300 mg dvakrát až třikrát denně. Dostupné jsou tři lékové formy: tobolky, granulát pro přípravu suspenze a sáčky s granulemi pro přípravu perorálního roztoku. Užívat jej mohou dospělí a děti s hmotností větší než 15 kg.

Zdroj: MPP