Eskalační léčba RS – koncepty a klinická praxe

Ve dnech 22.–25. listopadu 2017 se konal v pavilonu E brněnského výstaviště Český a slovenský neurologický sjezd. K hlavním tématům patřila i roztroušená skleróza a další neuroimunologická onemocnění, kterými se zabývalo i satelitní sympozium společnosti Merck na téma „Eskalační léčba RS – koncepty a klinická praxe“. Sympozium zahájil profesor Mareš, předsedající sympozia, a následovala videopřednáška prof. Gavina Giovannoniho, přednosty Neurologické kliniky London School of Medicine and Dentistry, na téma „How to transfer the concept in the clinical practice“ se vstupy prof. MUDr. Evy Kubala Havrdové, CSc., z VFN Praha. Následovala přednáška primářky neurologického oddělení Nemocnice Teplice MUDr. Marty Vachové na téma „Mavenclad – mechanismus účinku, účinnost, bezpečnost, sledování pacientů“ a prezentace MUDr. Pavla Hradílka, Ph.D., RS centra Ostrava „Změna léčby RS v rámci 1. linie – optimalizace, či eskalace?“.

Na čase záleží

„Mnoho z vás si určitě myslí, že roztroušená skleróza (RS) je primárně autoimunitní choroba a zánět je sekundární. Myslím si, že je tomu právě naopak, podle mne všechny důkazy ukazují na to, že jde o onemocnění zánětlivé, což spouští všechny následné procesy,“ překvapil hned na začátku auditorium prof. Giovannoni. Pokračoval dál klinickým konceptem léčby. „Fokální zánětlivé léze způsobují relapsy a aktivují neurodegeneraci mozku, a i když zánětlivou aktivitu potlačíme a dosáhneme stavu bez projevů onemocnění (NEDA – no evidence of disease activity), tak pokud již došlo k jisté míře poškození, nemusí se zastavit progrese, která je nezávislá na autoimunitním zánětu.“ Své tvrzení doložil i studií týmu Davida Bakera a jeho pokusy na myších. Pokud byla léčba nasazena včas, došlo ke stabilizaci a při navození tolerance k rychlé remyelinizaci. Pokud pokusná zvířata prošla dvěma a více atakami a až poté byl potlačen zánět, jejich stav se nezlepšil, naopak při dlouhodobém sledování je postihovala spasticita, zhoršila se hybnost a nemoc progredovala, přestože v míše nebyly detekovány žádné autoimunitní buňky. Tato progrese není důsledkem autoimunity, ale předchozího zánětlivého poškození nervové tkáně. Volba konkrétní léčby RS tak významně závisí na stadiu onemocnění.

Důležitost včasného zahájení léčby ilustroval prof. Giovannoni na případech svých dvou pacientů. První pacient prodělal v srpnu 2002 první ataku, v červenci 2003 druhou ataku, v červnu 2004 byl nasazen alemtuzumab, od roku 2005 až do roku 2014 byla konstatována NEDA s EDSS 0. Pacient je stále aktivní hráč golfu – hraje Evropskou ligu veteránů. Druhý pacient prodělal první ataku v roce 2004, v roce 2005 druhou ataku, od června do října 2006 užíval interferon β, kdy ale skončil na vozíku s EDSS 7. V listopadu 2006 a témže měsíci roku 2007 užíval alemtuzumab, stav se výrazně zlepšil, od roku 2008 do roku 2014 trval stav NEDA, ale vzhledem k předchozímu poškození tkání přetrvává skóre EDSS 3,5.

Otočíme pyramidu?

Prof. Giovannoni představil návrh nového rozdělení terapie.

Prvním typem je léčba udržovací, nebo eskalační, kdy jsou léky podávány dlouhodobě a kontinuálně, vedoucí buď k imunomodulaci (např. interferon β), nebo až ke kontinuální imunosupresi (fingolimod). Druhou možností je terapie imunorekonstituční – pulsní imunoterapie, vedoucí k dlouhodobým změnám imunitních funkcí, ať už selektivní (kladribin), nebo neselektivní (alemtuzumab) (viz tabulku).

Při srovnání udržovací a imunorekonstituční léčby vyniká skutečnost, že imunosuprese je v druhém případě pouze krátkodobá, po každém pulsu léčby dochází alespoň k parciální obnově počtu lymfocytů. „Tradiční postup spočívající v pomalých krocích je pryč, nová koncepce léčby ukazuje, jak dosáhnout rychlé eskalace léčby nebo otočit klasickou pyramidu,“ zdůraznil prof. Giovannoni.

Primum non nocere

Léčba autoimunitních onemocnění je obvykle provázena nežádoucími účinky – od azathioprinu a cyklofosfamidu po nejnovější léčbu monoklonálními protilátkami. Většina nežádoucích účinků souvisí s imunosupresí, jako je buněčná lýza při infuzi, carry‑over PML (progresivní multifokální leukoencefalopatie), herpetické infekce, pokles IgA a IgM nebo hypogamaglobulinémie. Mechanismus vzniku nežádoucích účinků dobře ukazují klinické studie, např. alemtuzumabu. Studie probíhající již dvanáct let ukazuje velmi dobré výsledky léčby. „Největším problémem je ale neselektivní pokles neutrofilů na 24 hodin a basofilů na týden. Zde hrozí významné riziko akutních bakteriálních infekcí, např. listerióza nebo nokardióza, případně typické oportunní infekce jako CMV. Problémy působí i alterovaná imunita.“ Autor připomněl studii týmu profesora Colese z University of Cambridge Neurology Unit „Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis“, která objasnila častý výskyt sekundárních autoimunitních onemocnění pacientů léčených alemtuzumabem. Po podání alemtuzumabu totiž klesá koncentrace T lymfocytů na 30 až 40 procent původního počtu, tento pokles přetrvává až 18 měsíců. Toto snížení platí i pro B lymfocyty, které se však obnovují mnohem rychleji a jejich počet vzrůstá. Studie ukázala zvýšení B lymfocytů na 179 procent původní hodnoty, které přetrvávalo po celou dobu sledování, tj. 18 měsíců. Toto výrazné zvýšení pak vysvětluje např. vznik autoimunitních onemocnění např. štítné žlázy. K dalším sekundárním autoimunitním onemocněním patří bulózní pemfigoid, hemolytická i získaná neutropenie, perniciózní anémie, získaná hemofilie, Gravesova orbitopatie nebo novorozenecká hypertyreóza.

Mířit přesně

Velké naděje přináší poslední novinka léčiv – perorální kladribin. Kladribin je selektivní, imunorekonstituční léčivo s originálním dávkovacím schématem, které představila prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc. Lék se podává v pulsech jednou za rok, a to v prvních pěti dnech prvního a druhého měsíce léčebného roku, tento puls se opakuje ve druhém léčebném roce. Celková doporučená dávka je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu prvních dvou let. Po dokončení dvou léčebných pulsů není nutná žádná další léčba v dalších dvou letech. „Díky tomuto postupu léčba neoslabuje přirozenou imunitu, hodnoty neutrofilů zůstávají relativně nezměněné. Vzhledem k tomu, že se lék užívá perorálně, liší se kinetika a také odpadají nežádoucí účinky infuzí. Hlavní výhodou je, že zasahuje pouze získanou, nikoli vrozenou imunitu a počet T buněk klesá pouze na 70 procent, což vede k nižšímu riziku oportunních infekcí,“ uvedl prof. Giovannoni.

Prof. Kubala Havrdová pak vysvětlila mechanismus účinku a dokládala účinnost léčby perorálním kladribinem. Po podání dvou pulsů dochází k poklesu celkového počtu lymfocytů, průměrné počty se drží v rozmezí lymfopenie do 2. stupně. Pulsní léčba kladribinem cílí na získanou imunitu, během repopulace B lymfocytů nedochází k nadměrnému zvýšení počtu B lymfocytů nad fyziologickou normu, které popisoval prof. Giovannoni u alemtuzumabu. Účinnost kladribinu v léčbě RS se dokládá na základě dvanácti let zkušeností z programu klinického vývoje i mnoha klinických studií – ve studiích CLARITY, CLARITY EXTENSION, ORACLE‑MS nebo ONWARD.

Profil bezpečnosti kladribinu shrnula MUDr. Marta Vachová. Bezpečnost vyplývá ze selektivní imunorekonstituce při podávání v krátkých pulsech. Selektivní rekonstituce imunity způsobuje přechodný pokles lymfocytů s jejich následnou obnovou. Po každém pulsu léčby tak dochází k alespoň parciální obnově počtu lymfocytů. Lymfopenie většinou dosahuje mírné nebo střední závažnosti (stupeň 0–2). Působí selektivně na získanou imunitu (lymfocyty) s malým efektem na imunitu vrozenou. Ve schváleném dávkování byla léčba přerušena kvůli nežádoucím příhodám u 3,5 procenta pacientů. Kladribin může zvyšovat pravděpodobnost infekcí, podávání kladribinu bylo provázeno zvýšenou incidencí herpes zoster oproti placebu, která je vázána na stupeň lymfopenie. Naopak není přesvědčivý důkaz o tom, že by při léčbě perorálním kladribinem bylo zvýšené riziko malignit. V klinické databázi perorálního kladribinu v léčbě RS dosud nebyla hlášena PML.

Dva pulsy dostačují

„Co se týká vlastní účinnosti, kladribin během dvou let významně zvýšil podíl pacientů bez měřitelné aktivity onemocnění – NEDA‑3,“ převzala si slovo prof. Kubala Havrdová.

„Po dvou letech – tedy dvou pulsech kladribinu – zůstalo 80 procent pacientů bez relapsů, u 91 procent nedošlo k potvrzené progresi postižení, 87 procent pacientů bylo bez nových gadolinium enhancujících lézí a 62 procent bez nových nebo zvětšujících se aktivních T2 lézí. Celkem 47 procent pacientů dosáhlo stavu NEDA‑3.“ Prof. Kubala Havrdová dále vyzdvihla výsledky studie CLARITY týkající se dlouhodobé účinnosti kladribinu. Ve studii CLARITY EXTENSION byla srovnávána účinnost dvou a čtyř pulsů perorálního kladribinu v přípravku Mavenclad. Podíl pacientů bez relapsu byl v obou skupinách přibližně 75 procent. Při porovnání s pacienty, kteří užívali kladribin v dalších dvou pulsech, vidíme, že mezi těmito skupinami nebyl významný rozdíl v podílu pacientů bez relapsu.

Studie ORCA

Závěrem sympozia představil MUDr. Pavel Hradílek, Ph.D., v přednášce „Změna léčby RS v rámci 1. linie – optimalizace, či eskalace“ výsledky observační studie ORCA, která proběhla v letech 2012–2013 v jedenácti centrech v ČR a pěti centrech na Slovensku, délka sledování vývoje stavu pacientů s RR RS, kteří měli relaps na léčbě 1. linie a u kterých byla léčba optimalizována na IFNβ‑1a 44 μg s.c. 3× týdně, byla 24 měsíců. Cílem studie bylo popsat další klinický průběh onemocnění a zjistit, zda se liší klinický obraz v závislosti na původní DMD (disease modificating drugs – GA, IFNβ) 1. linie.

Vstupní počet pacientů byl 300, průměrný věk byl 38,1 roku, předčasně ukončilo 67 pacientů (22,3 procenta), celková průměrná délka sledování byla 2,1 roku. Jednalo se zde o pacienty v mladém středním věku, převážně ženy, s aktivní RR RS, poměrně vysokým EDSS a relapsy i přes léčbu DMD 1. linie. Výsledky studie ukázaly, že při změně léčby po polysymptomatickém relapsu bylo riziko dalšího relapsu v následujících dvou letech téměř dvakrát vyšší (HR = 1,88), riziko progrese EDSS v následujících dvou letech téměř 2,5× vyšší (HR = 2,39) a riziko klinické aktivity v následujících dvou letech téměř dvojnásobné (HR = 1,94) ve srovnání s pacienty, kteří prodělali změnu léčby po monosymptomatickém relapsu. Při porovnání skupin podle počtu relapsů před změnou léčby byl nejvyšší podíl pacientů bez klinické aktivity ve skupině s jedním relapsem – 64,4 procenta. Při srovnání vstupního EDSS se ukázalo, že čím nižší EDSS při změně léčby, tím vyšší šance na udržení klinické stability. Tyto výsledky podtrhují nutnost včasné úpravy léčby. Podobná populace jako v ORCA byla ve studii CARE MS II, což byla registrační studie alemtuzumab vs. s.c. IFNβ‑1a v dávce 44 μg třikrát týdně v eskalační léčbě. Tato studie ukázala, že během dvou let od eskalace na s.c. IFNβ‑1a 44 μg třikrát týdně (z nižší dávky IFNβ‑1a) byla téměř polovina pacientů bez relapsu, 59 procent pacientů bez progrese EDSS a u 29 procent došlo k poklesu skóre EDSS. Výsledky těchto studií ukazují, že u pacientů s přetrvávající aktivitou onemocnění (relapsy), kteří z různých důvodů nejsou vhodní pro léčbu fingolimodem či dimetyl fumarátem (DMF), může dojít ke klinické stabilizaci onemocnění změnou léčby na IFNβ‑1a 44 μg (Rebif 44).

U kterých pacientů mohou uvedené výsledky studií pomoci při rozhodování o léčbě?

Podmínky pro možnost léčby IFNβ‑1a se změnily, nyní představuje buď první volbu v časném stadiu RS, nebo možnost změny léčby v rámci 1. linie, a to u pacientů s přetrvávající aktivitou onemocnění, kteří z různých důvodů nejsou vhodní pro léčbu fingolimodem či DMF. U těchto pacientů může dojít ke stabilizaci onemocnění právě změnou léčby na Rebif 44. Vyšší šance na klinickou stabilizaci byla u pacientů s nižším EDSS, nižším počtem relapsů a s monosymptomatickým relapsem před změnou léčby. Vysoká adherence k léčbě a vyšší kumulativní dávka IFNβ‑1a byly spojeny s lepšími dlouhodobými výsledky, jak ukázala studie PRISMS 15. Vzhledem k věkové struktuře pacientů je nezanedbatelný fakt, že tato terapie má dobře popsaný profil bezpečnosti včetně plánování rodičovství. Užívání usnadňuje elektronický aplikátor RebiSmart, který jako jediný z aplikátorů poskytuje objektivní údaje o adherenci, vše je hrazeno na úrovni 1. linie.

„Závěrem lze shrnout, že v situaci, kdy není hrazena eskalační léčba (fingolimod, dimetyl fumarát), je možno včas optimalizovat léčbu v rámci 1. linie s cílem dosáhnout stabilizace při zachování bezpečnosti, při výhodách elektronického aplikátoru a za stejnou úhradu,“ uzavřel své sdělení dr. Hradílek.

Zdroj: MT