Existuje optimální antikoagulace intervenovaných pacientů s FS?

Pokud jde o prevenci cévní mozkové příhody a systémového embolismu (CMP/SE) u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (FS), výsledky studií i data z klinické praxe konzistentně svědčí ve prospěch nových perorálních antikoagulancií (NOAC) oproti warfarinu, resp. antagonistům vitaminu K (VKA). Ale platí to i v situaci, kdy nemocní podstupují intervenční kardiologický výkon?

Profesorka Isabelle van Gelderová z Universitair Medisch Centrum Groningen, Nizozemsko, v úvodu satelitního sympozia pořádaného v rámci programu letošního kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) a podpořeného společnostmi BMS a Pfizer připomněla metaanalýzu (Ruff et al., Lancet 2014) zahrnující více než 70 000 pacientů ze všech klíčových registračních studií NOAC – inhibitorů faktoru Xa „‑xabanů“ a přímého inhibitoru trombinu „‑gatranu“. Konkrétně RE‑LY s dabigatranem, ROCKET AF s rivaroxabanem, ARISTOTLE s apixabanem a ENGAGE AF‑TIMI s edoxabanem.

V žádné z nich nebyl warfarin v prevenci CMP/SE a ischemických příhod lepší (apixaban a dabigatran prokázaly v prevenci CMP/SE superioritu oproti VKA, rivaroxaban a edoxaban non‑inferioritu). Ani v bezpečnosti vyjádřené mírou rizika závažných krvácení žádná z uvedených studií nefavorizovala warfarin (apixaban a edoxaban měly lepší bezpečnostní výsledky než VKA, dabigatran a rivaroxaban srovnatelné). Profesorka van Gelderová vzápětí upozornila, že se nejedná o přímé srovnání jednotlivých NOAC mezi sebou navzájem, proto nelze na základě uvedených informací vyvozovat pro klinickou praxi závěry o vyšší účinnosti či bezpečnosti konkrétních molekul.

Kromě toho prof. van Gelderová připomněla dnes už rozsáhlou evidenci z reálné klinické praxe. Opřela se o data z německého a švédského registru porovnávající výsledky v letech 2011–2012, tedy v době, kdy byla antikoagulována max. polovina pacientů s nevalvulární FS (z toho většina warfarinem), s lety 2016–2017, kdy perorální antikoagulaci v praxi dostávalo 60–70 procent osob s FS a cca polovina z nich již užívala NOAC. V té době v registrech počet ischemických CMP u pacientů napříč všemi stupni jejich rizika podle skóre CHA2DS2‑VASc začíná konzistentně klesat, zároveň nepřibývá závažných krvácení.

To ovšem neznamená, že by ohledně účelného a bezpečného užívání NOAC bylo známo úplně všechno. Profesorka van Gelderová připomněla třeba otázky užití NOAC u pacientů s FS podstupujících kardiologickou intervenci nebo optimálního vyvažování rizika CMP a rizika krvácení u pacientů vyžadujících protidestičkovou léčbu plus perorální antikoagulaci. A právě na to se pokusili dát odpověď další z přednášejících.

Modifikace modifikovatelného je prvním krokem k úspěchu

Profesor Renato D. Lopes z Duke Clinical Reserch Institute, Durham, USA, nejprve připomněl, že pacienti s FS zpravidla mívají vícečetné komorbidity. Data od více než 28 600 jedinců s FS v registru GARFIELD‑AF (zařazených mezi březnem 2010 až říjnem 2014 a sledovaných dva roky) uvádějí u 77 procent z nich hypertenzi, u 41 procent hypercholesterolémii, u 22 procent diabetes mellitus, u 20 procent městnavé srdeční selhání či onemocnění koronárních tepen. Pacienti v registru GARFIELD‑AF mají také více preexistujících faktorů spojených s vyšším rizikem krvácení po perkutánní koronární intervenci (PCI) – věk 75 let a více, CMP nebo intrakraniální krvácení v anamnéze, anémii či nízký počet destiček.

Profesor Lopes zdůraznil, že v aktuálních doporučeních ESC z r. 2020 se uvádí, že vysoké skóre rizika krvácení by nemělo automaticky vést k vyloučení perorálních antikoagulancií (OAC). Doporučeno je zaměřit se na modifikovatelné faktory rizika (hypertenzi, vysazení konkomitantní protidestičkové léčby, nadměrnou konzumaci alkoholu, non‑adherenci k OAC, vyhýbání se rizikovým sportům a rizikovému chování), soustředit se na těsnou kontrolu antikoagulace (INR 2–3 a TTR > 70 %) a dobře identifikovat pacienty s nemodifikovatelnými faktory rizika krvácení (věk > 60 let, závažné poškození ledvin vyžadující hemodialýzu nebo transplantaci, závažné poškození jater, CMP či krvácení v anamnéze apod.). V guidelines je také doporučeno průběžně sledovat vybrané biomarkery, silným prediktorem rizika krvácení je především růstový diferenciační faktor 15 (GDF‑15).

Pacienti s FS a kardioverze

OAC hrají podle prof. Lopese klíčovou roli ve snížení periprocedurálního rizika CMP. V pivotních studiích s NOAC bylo mezi všemi desítkami tisíc účastníků jen 2 460 těch, kteří podstoupili kardioverzi, kromě toho jsou k dispozici ještě data od dalších více než 5 200 pacientů z prospektivních randomizovaných studií antikoagulovaných pacientů podstupujících kardioverzi (X‑VeRT s rivaroxabanem, ENSURE‑AF s edoxabanem a EMANATE s apixabanem).

Jak připomněl prof. Lopes, každá studie měla trochu jinak definované účinnostní a bezpečnostní cílové ukazatele, resp. jejich komponenty, obecně lze podle něj ale říci to nejpodstatnější – při užívání NOAC ve spojení s kardioverzí nebylo identifikováno vyšší riziko krvácení a účinnost byla minimálně srovnatelná s warfarinem. Konkrétně ve studii EMANATE (apixaban vs. VKA) CMP 0 vs. 0,8 procenta, úmrtí ze všech příčin 0,27 vs. 0,13 procenta, závažná krvácení 0,41 vs. 0,83 procenta a klinicky významná nezávažná krvácení 1,5 vs. 1,8 procenta. V obou ramenech se jedná o nízká čísla, což podle přednášejícího obecně svědčí o významu jakékoli antikoagulace (NOAC i VKA) pacientů s FS po kardioverzi.

Uvedené důkazy našly svůj odraz i v Doporučeních ESC pro diagnostiku a léčbu fibrilace síní z r. 2020:

• U pacientů s FS podstupujících kardioverzi se doporučuje NOAC s nejméně podobnou účinností a bezpečností jako warfarin (třída doporučení a úroveň důkazů I A).
• Před kardioverzí fibrilace/flutteru síní se doporučuje minimálně třítýdenní efektivní antikoagulace (I B).
• U pacientů s trváním FS > 24 hodin by měla efektivní antikoagulace pokračovat po kardioverzi alespoň čtyři týdny, a to i po úspěšné kardioverzi do sinusového rytmu (po čtyřech týdnech je rozhodnutí o dlouhodobé antikoagulaci určeno rizikovými faktory CMP) (IIb B).
• U pacientů s jistým trváním FS ≤ 24 h a s nízkým rizikem CMP (CHA2DS2^­‑VASc 0 u mužů nebo 1 u žen) lze vynechat čtyřtýdenní antikoagulaci po kardioverzi (IIb C).

Pacienti s FS a katetrizační ablace

Data o účinnosti a bezpečnosti NOAC v dané indikaci pocházejí ze studií AXAFA‑AFNET (apixaban) a ELIMINATE‑AF (edoxaban), které měly primární cíl složen z úmrtí ze všech příčin, CMP a závažných krvácení, a dále VENTURE‑AF (rivaroxaban) a RE‑CIRCUIT (dabigatran) s primárním cílem závažných krvácení.

Účinnost NOAC u pacientů s FS podstupujících katetrizační ablaci byla podle sdělení prof. Lopese podobná jako u VKA (např. v AXAFA‑AFNET apixaban vs. VKA 6,9 vs. 7,7 procenta událostí primárního cílového ukazatele, p = 0,0002 pro non‑inferioritu) a bezpečnost byla rovněž srovnatelná až lepší. Za pozornost podle něj opět stojí, že incidence epizod sledovaných účinnostních cílových ukazatelů byla v obou ramenech nízká, protože všichni pacienti dostávali účinnou antikoagulační léčbu (NOAC nebo VKA).

Metaanalýza uvedených studií ukázala, že nepřerušované podávání NOAC při katetrizační ablaci bylo ve srovnání s nepřerušovaným podáváním warfarinu spojeno s nižší incidencí závažných krvácení při srovnatelném účinku v podobě zabránění tromboembolickým příhodám.

Doporučení ESC pro diagnostiku a léčbu fibrilace síní z r. 2020 tyto poznatky reflektují následovně:

• U pacientů s rizikovými faktory CMP neužívajících před ablací OAC se doporučuje, aby se v rámci preprocedurální prevence CMP zavedla antikoagulace (I C)
  • preferenčně efektivní OAC aspoň tři týdny před ablací (IIa C) nebo
  • alternativně provedení TEE k vyloučení trombu v LS před ablací (IIa C).
• U pacientů podstupujících katetrizační ablaci a antikoagulovaných warfarinem, dabigatranem, rivaroxabanem, apixabanem nebo edoxabanem se doporučuje provedení ablace bez přerušení OAC (I A).
  • Systematická antikoagulace warfarinem nebo NOAC pokračuje aspoň dva měsíce po ablaci (IC).
  • Dlouhodobé pokračování systematické antikoagulace déle než dva měsíce po ablaci je založeno na pacientově rizikovém profilu, nikoli na zjevném výsledku ablace (I C).

Pacienti s FS a akutní koronární syndrom anebo PCI

Pro interpretaci výsledků studií s NOAC a duální nebo jednosložkovou protidestičkovou léčbou v uvedených indikacích je podle prof. Lopese třeba mít na paměti, že pouze studie AUGUSTUS ACS/PCI (apixaban) zahrnula jak pacienty s PCI, tak s akutním koronárním syndromem (AKS), zatímco PIONEER AF‑PCI (rivaroxaban), RE‑DUAL PCI (dabigatran), a ENTRUST AF‑PCI (edoxaban) zahrnovaly pouze pacienty podstupující PCI. První dvě jmenované navíc vyloučily pacienty s CMP, anémií nebo krvácením z gastrointestinálního traktu (GIT) v anamnéze.

PIONEER AF‑PCI přinesla podle prof. Lopese jasný signál o nižší incidenci krvácení v obou redukovaných režimech, tedy buď a) rivaroxaban 15 mg denně + inhibitor P2Y12 (nejčastěji klopidogrel) bez kyseliny acetylsalicylové (ASA), nebo b) velmi nízká dávka rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně + inhibitor P2Y12 + ASA.

Ve studiích RE‑DUAL PCI a ENTRUST AF‑PCI bylo rovněž dosaženo snížení míry krvácení – kvůli uspořádání ovšem podle prof. Lopese není jasné, zda k tomu došlo díky užití NOAC, nebo díky vyloučení ASA.

Naopak uspořádání studie AUGUSTUS ACS/PCI bylo z tohoto pohledu unikátní. Jak už bylo řečeno, byli zařazeni i pacienti s ischemickou chorobou srdeční bez PCI, tedy konzervativně léčení. A hlavně po fázi přidání apixabanu nebo warfarinu k protidestičkové léčbě byla studie odslepena a proběhla nová randomizace (a nové zaslepení) k pokračování duální terapie apixaban + inhibitor P2Y12 (zpravidla klopidogrel), nebo k triple terapii apixaban + inhibitor P2Y12 + ASA. Tím bylo možno prověřit více hypotéz. Výsledkem je, že apixaban oproti warfarinu o 31 procent snížil relativní riziko závažných a klinicky významných nezávažných krvácení (10,5 vs. 14,7 procenta; HR = 0,69; p < 0,001 pro non‑inferioritu i pro superioritu) a zároveň že ASA oproti placebu zvýšila totéž riziko téměř dvojnásobně (16,1 vs. 9 procent; HR = 1,89; p < 0,001). V obou případech byly výsledky konzistentní bez ohledu na to, zda se jednalo o pacienty s AKS bez PCI, s AKS a PCI, nebo s elektivní PCI.

Kumulativní riziko závažných a klinicky významných nezávažných krvácení činilo 18,7 procenta pro warfarin + duální antiagregaci, 13,8 procenta pro apixaban + duální antiagregaci, 10,9 procenta pro warfarin + jednosložkovou antiagregaci bez ASA a 7,3 procenta pro apixaban + jednosložkovou antiagregaci bez ASA. Prof. Lopes zdůraznil zejména snížení absolutního rizika krvácení o 11,4 procenta ve prospěch apixabanu + jednosložkové antiagregace bez ASA oproti warfarinu + duální antiagregaci. O vysoké efektivitě podle jeho sdělení svědčí i to, že počet pacientů, které je potřeba léčit apixabanem s klopidogrelem bez ASA, aby se zabránilo jednomu krvácení, činí devět osob.

Prof. Lopes přidal ještě jeden postřeh ze studie AUGUSTUS ACS/PCI. Přidání ASA v prvních 30 dnech po AKS/PCI téměř zdvojnásobilo absolutní riziko krvácení oproti placebu, ale prakticky ve stejném poměru zároveň snížilo absolutní riziko úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin, CMP, infarktu myokardu a trombózy stentu. Což by se mohlo zdát být přijatelnou cenou za úspěch. Jenže v období po 30 dnech až do šesti měsíců sledování ASA dále kontinuálně zvyšovala riziko krvácení, ale účinek již nebyl žádný, výsledky byly prakticky stejné jako s placebem.

Jak zrekapituloval prof. Lopes, po 30 dnech od AKS/PCI tedy nemá triple terapie OAC + duální antiagregace opodstatnění, a aktuální doporučení ESC tedy jako základní strategii pro pacienty s FS po AKS/PCI uvádějí:

• po dobu max. prvního týdne (za hospitalizace) triple terapie (OAC/NOAC + duální protidestičková terapie ASA a inhibitor P2Y12),
• poté max. 12 měsíců duální léčba OAC/NOAC + jeden protidestičkový lék a
• od 12. měsíce již jen OAC/NOAC samotný.

U pacientů s vysokým ischemickým rizikem lze triple terapii prodloužit až na jeden měsíc, u pacientů s vysokým rizikem krvácení se naopak doporučuje zkrátit duální terapii jen na šest měsíců, a poté už pokračovat jen s OAC/NOAC samotným.

Preferovaným perorálním antikoagulanciem by měl podle prof. Lopese být v této indikaci apixaban, protože jako jediný disponuje důkazy pro AKS i PCI.

Pacienti s FS a TAVI

Závěrečného tématu sympozia se ujal prof. Jurrienn ten Berg ze St Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein, Nizozemsko. Úvodem připomněl, že pacienti podstupující transkatetrovou implantaci aortální chlopně (TAVI) jsou v prevenci tromboembolických příhod léčeni podobně jako ti s PCI – tedy duální protidestičkovou léčbou (zpravidla ASA + klopidogrel), nebo pokud mají FS (40 % z nich), triple terapií NOAC/OAC + protidestičková léčba.

Tím ovšem podle prof. ten Berga podobnost prakticky končí, protože pacienti vyžadující TAVI se od těch s potřebou PCI v mnoha aspektech výrazně liší. Mají vyšší riziko krvácení a tromboembolických příhod, protože jsou většinou starší (u TAVI průměr 80 let, u PCI 65 let) a s komorbiditami (včetně chronického onemocnění ledvin a periferního cévního onemocnění). Velmi často mohou mít získanou von Willebrandovu chorobu (při průchodu krve zúženou aortální chlopní dochází ke ztrátě multimerů von Willebrandova faktoru, ale může jít také o důsledek paravalvulárního leaku perzistujícího po TAVI) či získanou trombocytopenii po TAVI. Z hlediska rizika krvácení hraje při TAVI roli i nutnost užití katetrů většího kalibru oproti PCI.

Incidence CMP u pacientů s TAVI dosahuje dvě až pět procent během jednoho roku, kumulativní 5leté riziko činí až 8,3 procenta. Incidence infarktu myokardu u těchto pacientů je až 0,6 procenta v jednom roce. Velmi častý je i výskyt krvácení v průběhu jednoho roku – ohrožujících život 16,7 procenta a jakýchkoli 34,6 procenta. „To znamená, že více než třetina pacientů s TAVI v průběhu jednoho kalendářního roku zakrvácí,“ zdůraznil prof. ten Berg.

Na adresu tromboembolického rizika poznamenal, že klinická trombóza chlopně po TAVI je raritní (asi 1–3 %), zato subklinická trombóza cípů je na zobrazovacích metodách přítomna až u čtvrtiny pacientů, a to navzdory protidestičkové terapii. Dodal, že dosud nebylo prokázáno, že by subklinická trombóza byla spojena s trombotickými příhodami – vyšší riziko CMP nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA) bylo pozorováno, pouze pokud subklinická trombóza cípů na zobrazení CT per­zis­to­va­la po 30 dnech a zároveň i po dalším roce.

Společná Doporučení ESC/EACTS pro léčbu chlopenních srdečních vad v r. 2017 uváděla:

• Po TAVI by mělo být během prvních tří až šesti měsíců zváženo podávání duální antiagregační léčby, poté je podávaná celoživotně antiagregační monoterapie, pokud není z jiného důvodu indikována antikoagulační léčba (IIa C).
• Podávání antiagregační monoterapie lze zvážit po TAVI u nemocných s vysokým rizikem krvácení (IIb C).

Od studie GALILEO…

Pohled na použití OAC/NOAC ve spojení s TAVI se postupně vyvíjel. Jako první je měla za cíl ověřit studie GALILEO, v níž bylo 1 644 pacientů po úspěšné TAVI randomizováno buď k rivaroxabanu + ASA první tři měsíce a dále pak k rivaroxabanu v monoterapii, nebo ke klopidogrelu + ASA první tři měsíce a dále pak k ASA samotné. Primární kompozitní cílový ukazatel byl složen z úmrtí ze všech příčin, tromboembolické příhody, jakékoli CMP, infarktu myokardu, symptomatické trombózy chlopně, systémového embolismus (vyjma CNS), hluboké žilní trombózy (HŽT) nebo plicní embolie (PE).

Bezpečnostní cíl tvořila krvácení (ohrožující život, invalidizující nebo závažná) po dobu 720 dnů expozice léčbě. Studie GALILEO však byla předčasně ukončena z bezpečnostních důvodů pro vyšší výskyt celkové mortality a tromboembolických i krvácivých příhod spojených s podáváním rivaroxabanu.

Prof. ten Berg uvedl, že GALILEO měla i svou zobrazovací CT podstudii. V ní se ukázalo, že výskyt subklinické trombózy chlopně byl výrazně nižší v rameni s rivaroxabanem, na incidenci CMP/TIA to však nemělo vliv.

… přes POPular TAVI…

Druhá velká studie byla dvoukohortová POPular TAVI. V kohortě A bylo 690 pacientů bez indikace k OAC (bez FS) s plánovanou TAVI randomizováno buď k ASA v monoterapii, nebo k ASA s 3měsíčním přidáním klopidogrelu. Koprimárním cílovým ukazatelem byla všechna krvácení plus neprocedurální krvácení, kosekundárními cílovými ukazateli byly kompozit úmrtí z KV příčin, neprocedurálních krvácení, CMP a infarktu myokardu a kompozit úmrtí z KV příčin, ischemické CMP a infarktu myokardu. Riziko výskytu všech krvácení bylo o 43 procent nižší s ASA v monoterapii než s duální léčbou ASA + klopidogrel a v účinnosti nebyla ASA v monoterapii horší než duální antiagregace.

V kohortě B bylo zařazeno 326 pacientů s indikací k OAC (s FS). Byli randomizováni buď k OAC v monoterapii, nebo k OAC s tříměsíčním přidáním klopidogrelu. Výskyt krvácení byl opět významně nižší (o 37 %) s OAC v monoterapii než v kombinaci OAC s klopidogrelem a účinnost nebyla horší.

… ke studii ATLANTIS

Zatím poslední v řadě byla velká (1 510 pacientů) klinická studie ATLANTIS, jejíž výsledky byly prezentovány letos v průběhu výročního sjezdu ACC. Po úspěšně provedené TAVI byli účastníci randomizováni buď k apixabanu, nebo ke standardní léčbě (k VKA, pokud měli indikaci k perorální antikoagulaci, nebo k duální/jednosložkové protidestičkové terapii, pokud neměli indikaci k perorální antikoagulaci).

Primární cílový ukazatel byl složen z úmrtí ze všech příčin, infarktu myokardu, CMP, SE, nitrosrdečního trombu nebo trombózy chlopně, HŽT nebo PE a závažného krvácení během ročního sledování.

Ve studii nebyl rozdíl v čase do události primárního cílového ukazatele, s apixabanem bylo sledovaných příhod o něco méně než se standardní léčbou (138 vs. 151), ale superiority nebylo dosaženo. V primárním bezpečnostním cílovým ukazatelem, který byl složen ze všech krvácení, byl naprosto stejný počet příhod s apixabanem i se standardní léčbou (shodně 8,5 procenta).

Pokud jde o sekundární cílové ukazatele, prof. ten Berg konstatoval, že mezi výsledky v tromboembolických ukazatelích a mortalitě (společně, ale i hodnocených samostatně) nebyly výrazné rozdíly – s jedinou výjimkou subklinické trombózy chlopně, jejíž výskyt byl při léčbě apixabanem významně nižší (1,1 vs. 4,7 procenta; HR = 0,23). Ani v tomto případě se to však nepromítlo do klinického výsledku výskytu tromboembolických příhod.

Prof. ten Berg závěrem zrekapituloval, že CMP i krvácení jsou u pacientů s TAVI častou komplikací. Na rozdíl od klinické trombózy chlopně, která je spíše raritní komplikací, u nich často dochází k subklinické trombóze. Nebylo ovšem prokázáno, že by to ovlivňovalo mortalitu či dlouhodobé výsledky. Zároveň se zdá, že účinek NOAC může subklinické trombóze chlopně úspěšně předcházet.

Doporučení pro prevenci tromboembolických příhod pak prof. Lopes shrnul následovně:

• U pacientů bez indikace k OAC preferovat ASA v monoterapii spíše než duální léčbu ASA + klopidogrel (viz POPular TAVI, kohorta A).
• U pacientů s indikací k OAC (nejčastěji pro FS) preferovat OAC v monoterapii před kombinací OAC + klopidogrel (viz POPular TAVI, kohorta B).
• U pacientů s indikací k OAC preferovat NOAC před VKA s ohledem na srovnatelnou účinnost, vyšší bezpečnost a snazší podávání. Z NOAC by měl být preferován apixaban, pro nějž existuje nejvíce dat (viz ­ATLANTIS).