Ezetimib – účinný a bezpečný nejen v kombinaci

Kdo profituje z hypolipidemické léčby

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., v úvodu své přednášky trefně komentoval název svého sdělení. Na otázku, kdo profituje z hypolipidemické léčby, odpověděl stručně: každý, kdo má poruchu lipidového metabolismu, zejména vyšší koncentraci celkového a LDL cholesterolu. Podobné odpovědi odborníky nepřekvapí, otázkou zůstává, kde je ona hranice, nad kterou jsou již hodnoty cholesterolu považovány za zvýšené, a tudíž vyžadují hypolipidemickou léčbu. Parametry nejen lipidového metabolismu má člověk evolučně nastaveny v určité úrovni. Proto bychom odpověď na to, kde jsou tyto hranice, mohli najít u našich vzdálených předků nebo v říši savců. Primitivní domorodé kmeny, jejichž příslušníci se živí jako lovci a sběrači, mají například koncentrace celkového cholesterolu kolem 3 mmol/l, podobně jsou na tom někteří primáti: pavián (2,8 mmol/l) a vřešťan (2,7 mmol/l). Z těchto hodnot lze usuzovat na to, jaká by měla být koncentrace LDL cholesterolu. U domorodých sběračů a lovců se pohybuje v rozmezí od 1,3 do 1,9 mmol/l. Podobně je to u primátů (1,0 až 2,1 mmol/l). Také novorozenec má hodnoty LDL cholesterolu podobné (0,8 až 1,8 mmmol/l). Z těchto údajů se dá vyvodit závěr, že fyziologická koncentrace LDL cholesterolu by se měla pohybovat v rozmezí 1,3 až 1,8 mmol/l.

Podobné úvahy však v době medicíny založené na důkazech neobstojí, a proto prof. Češka dále připomněl výsledky klinických studií, které potvrzují prospěch pacientů z hypolipidemické léčby. Již v 80. letech minulého století se objevily důkazy o tom, že podávání pryskyřice a niacinu vede ke zpomalení progrese periferní aterosklerózy na femorálních tepnách. Také Coronary Drug Project přinesl důkazy o prospěchu použití niacinu, a to dokonce i v dlouhodobém sledování po ukončení studie. V porovnání s placebem bylo totiž i po 15 letech od ukončení podávání hypolipidemické léčby patrné signifikantní snížení celkové mortality. Také helsinská studie již před 22 lety prokázala snížení výskytu kardiovaskulárních onemocnění po podání gemfibrozilu. Výzkum se obecně věnoval jak primární, tak sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod, protože odborníci se snažili přijít na to, kteří pacienti mají z hypolipidemické léčby největší profit. Prospěch z této terapie ale naznačují výsledky z primárně preventivních i ze sekundárně preventivních studií. „V této souvislosti se můžeme zamyslet nad tím, jaký je rozdíl mezi primární a sekundární prevencí. Může být obrovský, jednou léčíme ‚zdravé‘ mladé jedince, podruhé například osoby po infarktu myokardu. Ten rozdíl může ale také představovat několik vteřin. Při zvažování, zda daný nemocný bude profitovat z hypolipidemické terapie, bychom vždy měli zvažovat jeho celkové kardiovaskulární riziko a podle toho přizpůsobit druh a intenzitu další terapie,“ říká prof. Češka.

Z metaanalýzy hlavních statinových studií publikované před časem v časopise Lancet mimo jiné vyplývá, že snížení LDL cholesterolu o 1 mmol/l vedlo k 24% redukci výskytu ICHS, ale také ke snížení celkové mortality o 12 procent. „To je zcela zásadní výsledek, protože nám by mělo jít nejen o to, abychom zabránili výskytu kardiovaskulárních příhod, ale aby nám pacienti neumírali,“ upozorňuje prof. Češka. Z této metaanalýzy je také vidět, že ze snížení LDL cholesterolu profituje většina nemocných – ať už jsou to pacienti s hypertenzí nebo bez ní, diabetici či nemocní bez diabetu, ženy i muži, staří i mladší, bez ohledu na druh kardiovaskulárního postižení či druh následného ošetření (PTCA, CABG) atd. Užitek z hypolipidemické terapie nastupuje bezprostředně během prvního roku léčby, nicméně plně se dostaví až po jednom či dvou letech podávání hypolipidemik.

Z nutnosti chronického podávání hypolipidemické léčby vyplývá i důraz na její bezpečnost. „Z tohoto pohledu můžeme konstatovat, že dlouhodobé podávání statinů například nijak nezvyšuje riziko vzniku nádorů, také ho však nesnižuje,“ říká prof. Češka. Jednou z komplikací rozvoje aterosklerózy je vznik renální insuficience, a proto je logické předpokládat, že tito nemocní budou z hypolipidemické léčby mít užitek. Studie 4D, která sledovala dialyzované diabetiky léčené atorvastatinem, však nepřinesla důkazy o snížení kardiovaskulárních příhod v souvislosti s touto intervencí. Poněkud pozitivnější je výsledek studie Alert u nemocných po transplantaci ledviny, kteří užívali fluvastatin. Zde došlo ke snížení kardiovaskulárních příhod o dvě procenta. „Na to, zda kombinovaná léčba ezetimibem a simvastatinem přinese nemocným s renálním onemocněním zlepšení jejich celkové prognózy, si budeme muset počkat do zveřejnění výsledků studie SHARP – Study of Heart and Renal Protection, které jsou očekávány v příštím roce. Další skupinou pacientů, kteří by měli profitovat z hypolipidemické léčby, jsou nemocní se srdečním selháním. Odpověď, zda tomu tak je, měla přinést klinická studie CORONA, která posuzovala účinek rosuvastatinu na přežívání nemocných se symptomatickým systolickým srdečním selháním ischemické etiologie. Z výsledků vyplývají pozitivní trendy hypolipidemické terapie všech skupin nemocných, ale celkově lze účinek rosuvastatinu v této studii hodnotit jako neutrální,“ říká prof. Češka.

Obecně stále nicméně podle prof. Češky platí teorie „Čím níže, tím lépe“. Existují totiž důkazy o tom, že u nemocných, kteří jsou převedeni z účinné intenzivní hypolipidemické terapie na méně účinnou levnější terapii, dochází k nárůstu koncentrace cholesterolu a také kardiovaskulárních příhod. Prof. Češka v závěru své přednášky doporučil, aby se lékaři snažili vyhledat maximum nemocných, kteří mohou mít z hypolipidemické léčby užitek, a léčili je „alespoň“ k cílovým hodnotám s využitím všech dostupných hypolipidemik, včetně kombinační terapie.

Kombinace zlepšila efektivitu léčby

V další části symposia představil MUDr. Novák vlastní zkušenosti s léčbou vysoce rizikových pacientů s kombinovanou dyslipidémií. Představil soubor 66 pacientů (z toho 43 mužů, 24 diabetiků) s již přítomnou ICHS nebo velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem. Tito nemocní byli léčeni pomocí statinu (40 mg simvastatinu, 20 mg atorvastatinu, 80 mg fluvastatinu), avšak nedosahovali cílových hodnot. Proto jim byl před vstupem do sledování vyšetřen lipidogram a následně přidán do kombinace ezetimib v dávce 10 mg, dále u nich byl hodnocen klinický stav tolerance a účinek léčby. Po šesti až osmi týdnech užívání kombinované terapie bylo provedeno výstupní hodnocení lipidogramu. Z výsledků vyplývá, že průměrná koncentrace celkového cholesterolu klesla o 23 % (z 5,45 na 4,12 mmol/l), v případě LDL cholesterolu se jednalo o pokles o 30 % (z 3,70 na 2,56 mmol/l) a u triglyceridů o 12 % (z 2,28 na 1,81 mmmol/). U HDL cholesterolu došlo ke snížení z původních 1,39 na konečných 1,32 mmol/l.

„Naše zkušenosti jsou podobné jako ve studii EASE, kde po přidání 10 mg ezetimibu k léčbě jakýmkoli statinem došlo ke snížení LDL cholesterolu o 23,1 % a 71 % léčených dosáhlo cílových hodnot pod 2,5 mmol/l. V naší studii došlo ke snížení LDL cholesterolu o 30 % a cílové hodnoty pod 2,0 mmol/l dosáhlo 57 % nemocných,“ uzavřel MUDr. Novák s tím, že dalším výsledkem jejich sledování byla i zlepšená compliance pacientů a spolupráce s jejich ošetřujícími lékaři.

Sledování vysoce rizikových pacientů

MUDr. Michal Vrablík se posléze soustředil na prezentaci výsledků sledování použití ezetimibu v ambulancích specialistů v celé České republice. Toto sledování s názvem EZE Low and High, které proběhlo v roce 2006, trvalo tři měsíce. „I když název by mohl naznačovat, že sledovaní se účastnili i nemocní s nízkým kardiovaskulárním rizikem, nebylo tomu tak,“ upřesnil v úvodu MUDr. Vrablík. Ve větvi EZE Low (která zařadila nemocné s vysokým kardiovaskulárním rizikem) se sledování účastnilo 323 lékařů a celkem 1 571 ne­mocných, na rameni EZE High (jež sledovalo pacienty s velmi vysokým kardio­vaskulárním rizikem) spolupracovalo 314 lékařů, kteří sledovali ­celkem 1 467 nemocných. To, že se jednalo o velmi rizikové nemocné, dokládá i fakt, že v prvním případě bylo u jednoho pacienta přítomno v průměru 4,2 rizikového faktoru, kdežto ve skupině EZE High dokonce 5,2 riziko­vého faktoru. Na začátku studie, než byl nemocným podán ezetimib, byly jejich průměrné koncentrace krevních lipidů nad doporučovanými cílovými ­hodnotami (EZE Low: TC = 6,45 mmol/l, triglyceridů = 2,5 mmol/l, HDL choleste­rolu = 1,36 mmol/l, LDL cholesterolu = 4,07 mmol/l; EZE ­High TC = 6,62 mmol/l, triglyceridů = 2,52 mmol/l, HDL cholesterolu = 1,32 mmol/l, LDL cholesterolu = 4,26 mmol/l).

Výsledkem tříměsíčního podávání 10 mg ezetimibu ve větvi EZE Low byl pokles celkového cholesterolu (TC) o 25,6 %, triglyceridů o 29,2 %, LDL cholesterolu o 34 % a nárůst HDL cholesterolu o 8 %. Ještě výraznějšího zlepšení se dosáhlo v rameni EZE High: pokles celkového chole­strolu o 27,5 %, triglyceridů o 26,2 %, LDL cholesterolu o 36,4 % a nárůst HDL cholesterolu o 10,6 %. „Velmi potěšující je také to, že ve sku­pině EZE Low dosáhlo cílových hodnot krevních lipidů 57 % pacientů a v rameni EZE High dokonce 68 % nemocných. Na druhou stranu nežádoucí účinky léčby se vyskytly v prvním případě pouze u 23 pacientů, resp. 20 nemocných ve skupině EZE High,“ říká MUDr. Vrablík, který v závěru své prezentace ještě ukázal výsledky 13měsíčního sledování účinku přidání ezetimibu do terapie u 122 nemocných v Centru preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, kde se soustřeďují na péči o nej­rizikovější nemocné. Připomněl, že polovina nemocných má v anamnéze údaj o intoleranci hypolipidemik, a proto jim musel být ezetimib podáván v monoterapii. Z výsledků vyplynulo, že v případě celkového cholesterolu došlo ke snížení koncentrace o 15 %, u triglyceridů o 33 %, LDL cholesterolu o 21 % a apo‑B o 15 %. Koncentrace HDL cholesterolu vzrostla o 2 %. U 37 osob, které netolerovaly jiné hypolipidemikum než ezetimib, došlo k poklesu celkového cholesterolu o 13 %, triglyceridů o 8 %, LDL chole­sterolu o 18 % a apo‑B o 13 %. V případě HDL cholesterolu byl patrný nárůst o 4 %. „V celém sledování způsobilo přidání ezetimibu ke standardní terapii zlepšení v dosahování cílových hodnot u LDL cholesterolu z původních 13 % na 39 % a u celkového cholesterolu z 36 % na 55 %. Naproti tomu, i když se jednalo o velmi rizikovou populaci nemocných, přidání ezetimibu bylo velmi bezpečné. Pouze ve třech případech jsme zaznamenali myalgie, vždy v kombinaci se statinem, a v jednom případě nauseu,“ uzavírá MUDr. Vrablík.

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 3/2008, strana 88

Zdroj: