Ezetimib ve světle nových studií

Platí čím níže, dříve a déle, tím lépe?

Čím níže...

Již v roce 1984 byla hypotéza užitečnosti snižování hodnot LDL cholesterolu potvrzena cholestyraminovou studií, pak řadou dalších, které navíc ukázaly, že pokud se volí co nejagresivnější léčba k co nejnižším cílovým hodnotám, dosahuje se i nejlepších klinických výsledků. Při odpovědi na otázku, jak nízké hodnoty lze ještě považovat za bezpečné, pomůže srovnání např. s našimi předchůdci sběračilovci (1,3-1,9 mmol/l), primáty (1,0-2,1) či domácími zvířaty (kolem 2,1 mmol/l) a zejména pak s novorozenci, kteří nesporně potřebují značné množství cholesterolu k výstavbě buněčných membrán svých tkání (0,8-1,8). V tomto kontextu se doporučené hodnoty Evropské kardiologické společnosti (pod 2,5 u rizikových a pod 2 mmol/l u nejrizikovějších osob) jeví jako racionální a přiměřené. Je zde ovšem i další otázka - jak těchto hodnot dosahovat? Na prvním místě jsou a nadále zůstávají potřebné změny životního stylu a dietních zvyklostí, poté následuje léčba medikamentózní - jako léky první volby statiny, a nedaří-li se hodnot dosáhnout monoterapií, pakléčba kombinační. V ní se dnes jako nejvýznamnější a nejúčinnější, a současně také nejbezpečnější - jak ukázal prof. Češka na výsledcích několika studií - jeví kombinace ezetimib/statin. Ta zajišťuje duální účinek - inhibici vstřebávání cholesterolu ze střeva i z jater a současně i inhibici endogenní syntézy (produkce) cholesterolu -s výsledným poklesem LDL cholesterolu o více než 60 % výchozích hodnot.

Čím dříve...

I na tuto otázku lze již dnes hned v několika studiích (MIRACL, PROVEIT, TIMI 22, ARMYDA ACS, TNT) nalézt jednoznačnou odpověď - ihned při nebo bezprostředně po kardiovaskulární příhodě, periprocedurálně nebo bezprostředně po rekonvalescenci. Ani perkutánní koronární intervence, ani aortokoronární bypass neřeší zdaleka všechny problémy, a další hypolipidemická terapie proto přináší přídatný efekt - tak např. ve studii TNT způsobila pokles výskytu velkých kardiovaskulárních příhod o 27 procent.

Čím déle...

V kardiologii a lipidologii jde především o prodloužení života pacientů, a proto i jejich terapie musí být dlouhodobá. Ze studia mutací genu pro enzym PC SK 9 vyplynulo, že přítomnost závažné mutace vede k poklesu LDL cholesterolu o 1 mmol/l a v návaznosti na to i ke snížení prevalence ICHS o 88 %, přítomnost mutace méně závažné pak k poklesu LDL cholesterolu o 0,52 mmol/l a snížení prevalence ICHS o 47 procent. Naopak snížení koncentrace LDL cholesterolu o 1 mmol/l statinovou léčbou má za následek významně nižší pokles jak koncentrací cholesterolu, tak zejména prevalence ICHS (o 23 procent). Nejpravděpodobnější vysvětlení tohoto paradoxu zní, že zatímco genová mutace je přítomna celoživotně, hypolipidemická léčba působí pouze několik let. Platí přitom, že ateroskleróza je chronické onemocnění začínající už v dětství či časné dospělosti, a tomu je nutno přizpůsobit i léčbu. Platí, že pokles LDL cholesterolu vede k obnovení funkce endotelu v řádu dní, k redukci zánětlivých změn, stabilizaci plátu a redukci ischemických příhod v řádu týdnů až měsíců a k redukci kardiovaskulárních příhod v řádu let. Dosud provedené statinové studie skutečně ukazují, že stupeň protekce roste s trváním medikace, a že p o dávání statinů by tedy mělo být celoživotní. Ve studii PRISM bylo zjištěno, že léčba statiny u pacientů s akutními koronárními syndromy signifikantně snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod, a naopak její časné vysazení je spojeno s jejich nárůstem. Proto je nutná i účinná podpora adherence pacientů k nasazené léčbě. Efektivita medikamentózní prevence kardiovaskulární morbidity a mortality závisí na včasné, maximálně účinné a dostatečně dlouhé hypolipidemické léčbě.

Výsledky studie IN-CROSS

Prof. Helena Vaverková je představila účastníkům symposia. Ty byly nedávno publikovány v IntJClin Practice a srovnávají účinnost a bezpečnost léčby kombinací ezetimib/simvastatin s léčbou rosuvastatinem u pacientů léčených předtím neúspěšně statinem v monoterapii. Hlavní data studie shrnují tabulky na straně C3. Souhrnně lze výsledky převedení pacientů léčených stabilní dávkou statinu v monoterapii na kombinaci ezetimib/simvastatin 10/20 mg versus rosuvastatin 10 mg shrnout takto:
* signifikantně větší pokles LDL, celkového a non-HDL cholesterolu, apo B, poměru LDL/HDL cholesterol a triglyceridy/HDL cholesterol (p < 0,001);
* větší pokles triglyceridů (na hranici statistické významnosti - p = 0,056);
* více pacientů dosahuje koncentrace LDL cholesterolu pod 2,6 mmol/l, 2,0 mmol/l a 1,8 mmol/l (p < 0,001);
* oba druhy léčby stejně působily na vzestup HDL cholesterolu;
* větší pokles hsCRP (nedosáhl statistické významnosti);
* žádné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků, zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST) a CK.

Studie IN-CROSS tedy ukázala, že převedení pacientů ze statinové monoterapie na EZE/SiMVA 10/20 mg zajišťuje větší snížení LDL cholesterolu ve srovnání s ROSUVA 10 mg, což má za následek, že signifikantně větší část vysoce rizikových pacientů dosahuje cílové hodnoty LDL cholesterolu. Profil bezpečnosti/snášenlivosti EZE/SiMVA 10/20 mg byl obdobný jako u ROSUVA 10 mg.

Možnosti hodnocení účinnosti hypolipidemické léčby prostřednictvím tloušťky intimy/medie karotid

Prof. A. Linhart je zhodnotil v posledním sdělení. Uvedl mimo jiné, že při mírném zesílení tvoří většinu tloušťky intimy/medie, aterosklerotický plát tvoří jen malé procento a potenciál k regresi je malý. Naopak je-li zesílení významné, pak většinu představuje aterosklerotický plát a potenciál regrese je zde značný.

Význam intima Media Thickness (iMT) pro hodnocení efektu hypolipidemické léčby spočívá zejména v tom, že: I vyžaduje menší počet nemocných/kratší trvání studií (není nutno čekat na vznik klinických příhod);

I je to neinvazivní metoda (nutnost přesné metodiky, validní jsou pouze prospektivní, randomizované studie). Příznivý efekt terapie byl zatím prokázán při léčbě antihypertenzivy (mimo diuretik) a při léčbě statiny (lepších výsledků se dosahuje agresivnější léčbou).

Záludnosti metody

* V případě intervence u nemocných dostatečně léčených/s normálními hodnotami IMT nemusí již být další intervence přínosná.
* Vysoká variabilita měření (změny vyšetřujících, přístrojů, metody čtení) snižuje šanci na pozitivní výsledek.
* Krátká doba trvání studie snižuje možnost detekce zpomalení přirozené progrese tloušťky intimy/medie (IMT) v čase.

Hodně záleží dále na horizontální vizualizaci IMT, nastavení fokálních zón (fokus musí být nastaven co nejblíže zkoumané zóně), variacích iMT během srdečního cyklu (stabilní hodnota je na konci diastoly) a mnohoúhlovém zobrazení (je důležité, kde se vede řez plátem).

To vše je třeba mít na paměti, užívá-li se ať už v klinických studiích nebo v klinické praxi iMT jako zástupný ukazatel pro hodnocení účinnosti hypolipidemické léčby a jejího dopadu na rozvoj aterosklerózy jako progresivního onemocnění (typická IMT - výchozí 0,6-1,0 mm, progrese > 0,01 mm/rok).

Přes významný pokles hodnot LDLC a hsCrP následkem kombinační terapie ezetimib/simvastatin ve studii ENHANCE byly patrně právě metodické problémy měření IMT, spolu s neobvykle nízkými vstupními hodnotami tloušťky IMT sledované populace a krátká doba léčby možnými příčinami neutrálních výsledků regrese nárůstu aterosklerotických změn cévní stěny.

Tabulka: Studie IN-CROSS: rozdíly v parametrech účinnosti na konci studie v jednotlivých skupinách a mezi skupinami (procento změny oproti výchozím hodnotám)

Hodnota - Rozdíl uvnitř skupiny EZE/SIMVA - Rozdíl uvnitř skupiny ROSU - rozdíl mezi skupinami - P
LDL cholesterol -27,7 -16,9 -10,7 < 0,001
Celkový cholesterol -17,5 -10,3 -7,2 < 0,001
HDL cholesterol +2,1 +3,0 -0,9 0,433
Triglyceridy -11,0 -5,3 -5,1 0,056
Non-HDL cholesterol -23,4 -14,0 -9,4 < 0,001
ApoB -17,9 -9,8 -8,1 < 0,001
LDL/HDL cholesterol -27,4 -17,8 -9,6 < 0,001
Celk./HDL cholesterol -17,8 -11,5 -6,3 < 0,001
hsCRP -8,3 0,0 -6,7 0,172

Procento pacientů dosahujících cílové hodnoty LDL cholesterolu na konci studie

Cílová hodnota - EZE/SimVA 10/20 mg - ROSUVA 10 mg
2,6 mmol/l 72 % 56 %
2,0 mmol/l 38 % 19 %
1,8 mmol/l 25% 11%

p < 0,001 EZE/SIMVA vs. ROSUVA pro adjustované odds ratio 

Zdroj: