Familiární hypercholesterolemie, prenatální vývoj a ateroskleróza: Jak časovat kardiovaskulární prevenci?

SOUHRN

Rozvoj aterosklerózy je celoživotní proces. Pacienti s familiární hypercholesterolemií (FH) mají při pozdě stanovené diagnóze výskyt kardiovaskulární (KV) příhody o 20–30 let dříve než běžná populace. Geneze aterosklerotických změn začíná již prenatálně. Vliv hypercholesterolemie matky na pozdější rozvoj aterosklerotických lézí u potomků není ještě přesně vyjasněn. Jakkoli snižování koncentrace cholesterolu u pacientek s FH během gravidity může být přínosem pro plod i matku, není v současné době hypolipidemická farmakoterapie kromě pryskyřic v těhotenství indikována. S ohledem na celoživotní expozici výrazně zvýšeným koncentracím LDL cholesterolu jsou pacienti s FH jasnými kandidáty aktivního screeningu v populaci. Aktuální nastavení screeningových aktivit se řídí evropskými doporučeními. Průzkum realizovaný v ordinacích českých praktických lékařů u pacientů ve věkových kategoriích, kdy evropské autority doporučují plošné stanovení KV rizika, ukázal vysokou prevalenci významných rizikových faktorů, a dokonce i nezanedbatelné zastoupení osob s manifestním KV onemocněním. Na druhou stranu ale v současnosti doporučované uspořádání strategie k časné identifikaci rizikových osob v ČR můžeme považovat za správně nastavené, neboť začíná již v dětském věku tzv. selektivním screeningem v postižených rodinách. Důslednou implementací doporučení a edukací populace k využívání preventivních strategií lze dále zlepšit výsledky prevence komplikací aterosklerózy.

Klíčová slova: statiny, LDL cholesterol, preventivní prohlídky, léčba, gravidita

SUMMARY

The development of atherosclerosis is a life‑long process. Patients with familial hypercholesterolaemia (FH) at a late diagnosis have a history of cardiovascular events 20‑30 years earlier than the normal population. The genesis of ­atherosclerotic changes begins prenatally. The effect of maternal hypercholesterolemia on later development of atherosclerotic lesions in offspring is not yet fully clarified. Although lowering cholesterol levels in patients with FH during pregnancy may result in both fetal and maternal benefits, hypolipidemic drug therapy except for resins is not indicated during pregnancy. With regard to lifelong exposure to significantly elevated LDL cholesterol levels, patients with FH are clear candidates for active screening in the population. Current screening settings are governed by European recommendations. A survey conducted in the practice of Czech GPs in patients in the age brackets, where European authorities recommend an area assessment of the CVD risk, has shown a high prevalence of significant risk factors and even a significant number of people with manifest CVD. On the ­other hand, the current organization of the strategy for the early identification of risk persons in the Czech Republic can be regarded as properly set, as it starts already in childhood by so‑called selective screening in affected families. By thoroughly implementing recommendations and educating the population to use preventive strategies, it is possible to improve the results of the prevention of atherosclerosis.

Key words: statins, LDL cholesterol, preventive examinations, treatment, pregnancy

Kazuistika

Pacient, muž, ročník 1978, sportovec s anamnézou psoriázy (jinak bez pozoruhodností) byl v roce 2007 laboratorně vyšetřen s nálezem hodnoty celkového cholesterolu 7,31 mmol/l. Následně byla iniciována terapie tehdy novým rosuvastatinem. Přestože pacient léčbu dobře toleroval, tak si ji na radu „známé“ vysadil a místo toho začal užívat blíže nespecifikovaný doplněk stravy s obsahem rybího oleje a zkoušel i změnu jídelníčku. Při rutinním vyšetření v roce 2013 byl lipidogram následující: celkový cholesterol 7,81 mmol/l, LDL cholesterol 5,36 mmol/l, HDL cholesterol 1,32 mmol/l. Stav dále progredoval a vyšetření v roce 2015 ukázalo následující hodnoty: celkový cholesterol 8,26 mmol/l, ­LDL cholesterol 6,29 mmol/l, HDL cholesterol 1,47 mmol/l. Pacient znepokojený tímto vývojem se na mne jako na přítele obrací s otázkou týkající se účinnosti dosavadního přístupu. Po cíleném dotazu na rodinnou anamnézu udává úmrtí otce na akutní infarkt myokardu ve 46 letech. S ohledem na výše uvedené jsem ho doporučil do centra MedPed, kde byla stanovena diagnóza familiární hypercholesterolemie (FH) a zahájena terapie rosuvastatinem. Vzhledem k této diagnóze bylo doporučeno vyšetření dětí, přičemž u dcery (14 let) byla FH potvrzena, a dívka proto byla předána k následné péči do pediatrické části MedPed. Aktuální výsledky lipidogramu po zhruba jednom roce léčby rosuvastatinem v dávce 20 mg denně: celkový cholesterol 4,98 mmol/l, LDL cholesterol 2,86 mmol/l, HDL cholesterol 1,68 mmol/l.

Úvod

Mezi nejvýznamnější ovlivnitelné kardiovaskulární (KV) rizikové faktory patří koncentrace LDL cholesterolu. V současné době máme k dispozici řadu důkazů z intervenčních i z epidemiologických studií, např. AMORIS, INTERHEART, potvrzujících vztah mezi rozvojem KV onemocnění a koncentrací LDL cholesterolu.^1,2

Správné nastavení preventivních prohlídek s cílem identifikovat jedince se zvýšeným rizikem s následnou možností přijmout patřičná opatření nefarmakologického i farmakologického rázu je velmi důležité. Je zřejmé, že přinejmenším z ekonomických důvodů je nutno stanovit odpovídající hranici pro jejich provádění. Aktuální evropská doporučení pro prevenci KV onemocnění v klinické praxi navrhují zvážit provádění screeningu rizikových faktorů včetně lipidového profilu u mužů ve věku ≥ 40 let a u žen ve věku ≥ 50 let nebo u žen postmenopauzálních.³

Výše uvedená kazuistika ukazuje, že takto arbitrárně nastavená hodnota nemůže být aplikována na celou populaci zcela mechanicky a bez zvážení dalších faktorů.

Rozvoj aterosklerózy je dlouhodobý proces. Kombinace genetických predispozic a exogenního prostředí determinují její rychlost. Ačkoliv genetická výbava jedince patří spolu např. s věkem a pohlavím mezi neovlivnitelné rizikové faktory, je možné ji při rozhodování o způsobu intervence využít, manifestuje‑li se v podobě rodinné zátěže. Za pozitivní rodinnou anamnézu z pohledu předčasného rozvoje aterosklerózy je možno považovat výskyt infarktu myokardu či náhlé srdeční smrti u otce nebo prvostupňového mužského příbuzného ve věku do 55 let. U opačného pohlaví je věkovou hranicí 65 let.

Familiární hypercholesterolemie

Typickým příkladem onemocnění, na které může odběr rodinné anamnézy upozornit, je familiární hypercholesterolemie, což je autozomálně dominantně dědičné onemocnění, jehož příčinou jsou nejčastěji různé mutace genu pro LDL receptor lokalizovaného na krátkém raménku 19. chromozomu. V důsledku toho dochází u postižených jedinců k poruše tvorby LDL receptorů, k narušení jejich transportu na povrch buňky, může být postižena schopnost vázat LDL částici či internalizace komplexu receptor‑lipoprotein do buňky. Ke stejnému důsledku vede i „zrcadlový obraz“ popsané FH, při kterém je postižen gen pro ligand LDL receptoru apolipoprotein B.

Familiární hypercholesterolemie se vyskytuje ve dvou formách, homozygotní a heterozygotní. Forma homozygotní je výrazně vzácnější (1 : 350 000) a také výrazně závažnější. U takovýchto pacientů se ischemická choroba srdeční manifestuje již v útlém věku a většina z nich umírá na akutní infarkt myokardu do věku 20 let. Heterozygotní forma, která je častější (1 : 250), naopak může probíhat řadu let skrytě. Přesto se u řady takto postižených jedinců můžeme setkat s manifestací jejích klinických známek, tj. arcus li­poi­des corneae, xanthelasma palpebrarum či šlachové xantomatózy ve věku okolo 30 let.

Typickým laboratorním nálezem u pa­cien­tů s FH je zvýšená koncen­tra­ce cholesterolu, u heterozygotů okolo 7–10 mmol/l, u homozygotů 15–30 mmol/l při normální či jen mírně zvýšené triglyceridemii. Právě záchyt těchto patologicky zvýšených hodnot, ať náhodně, či při screeningu, může vést k vyslovení podezření na FH a k následnému potvrzení této diagnózy. Ačkoli k přesnému určení diagnózy je třeba stanovit přítomnost kauzální genové mutace a/nebo aktivitu LDL receptoru, což nabízejí pouze špičkově vybavené laboratoře, v praxi obvykle postačuje kombinace nálezu lipidogramu, pozitivní rodinné anamnézy a výskyt šlachových xantomů.

Délka doby, po kterou nepříznivá kombinace rizikových faktorů působí u daného jedince na cévní systém, přitom hraje významnou roli. To nepřímo potvrdily i např. studie u populací diabetiků UKPDS a STENO, na jejichž podkladě víme, že i včasnost zahájených intervencí hraje důležitou roli.⁴ V tomto směru je jistě zajímavé zamyslet se nad tím, že základ pro další rozvoj aterosklerózy vzniká již v prenatálním stadiu a že i u narozených dětí lze najít tukové proužky.

Zajímavým tématem tak může být v tomto ohledu i vliv hypercholesterolemie matky (např. z důvodu výše zmíněné FH) na případnou akceleraci aterosklerotických změn u potomků, což může následně mít svoje klinické implikace.

Prenatální vývoj a ateroskleróza

Ateroskleróza, hlavní příčina infarktu myo­kardu a ischemických cévních moz­kových příhod, je charakterizována dlouhým časovým zpožděním mezi jejím počátkem a klinickou manifestací. Prodromální stadia aterosklerotických lézí se vytvářejí již během vývoje plodu.^5–9 Například tukové proužky, které obsahují charakteristické nahromadění lipidů, produktů peroxidace lipidů a monocytů/makrofágů, lze nalézt již i v aortě předčasně narozených lidských plodů. Také bylo pozorováno ztluštění intimy u koronárních tepen plodů.¹⁰ Ačkoli tukové proužky nejsou považovány za stabilní a definitivní poškození cévní stěny, u dětí a mladých dospělých se vyskytují stále častěji, přičemž některé z nich mohou progredovat do pokročilejších stadií aterosklerotických lézí.^11–16 Následně je pak progrese aterosklerotického onemocnění již ovlivněna klasickými rizikovými faktory.^17–19

Mezi přední rizikové faktory patří hypercholesterolemie, zejména pak LDL cholesterol. Řada studií popsala výrazné snížení výskytu klinických příhod souvisejících s aterosklerózou prostřednictvím intervencí snižujících koncentraci cholesterolu.^1,2

Pozorování, že hypercholesterolemie u matek může být spojena s výrazně zvýšenou tvorbou tukových proužků v tepnách lidských plodů,^7,8 naznačuje, že hypercholesterolemie může také hrát patogenní úlohu při tvorbě lézí u plodu. Ačkoli je placenta nepropustná pro LDL částice a děti matek s hypercholesterolemií narozené v termínu mají obvykle normální koncentrace cholesterolu, korelace mezi hodnotami cholesterolu matky a plodu ve stáří pět až šest měsíců (ovšem nikoli starších) naznačuje, že v časných fázích těhotenství může hypercholesterolemie u matky ovlivňovat tvorbu lézí u plodu.⁷ Vliv mateřské hypercholesterolemie na fetální metabolismus sterolů v některých stadiích těhotenství byl prokázán na zvířecích modelech.^19,20

Fetální léze se nacházejí na stejných predilekčních místech jako pokročilejší léze u dospívajících a dospělých. Nicméně velikost fetálních lézí je velmi malá a existují důkazy, že mohou částečně regredovat v posledních fázích gestace nebo v raném dětství, kdy je koncentrace cholesterolu nízká.¹⁵

Velmi zajímavá byla v tomto směru studie FELIC (Fate of Early Lesions in Children), která zkoumala „příspěvek“ fetálních lézí k pozdějšímu rozvoji aterosklerózy. Tato autoptická studie 156 normocholesterolemických dětí ve věku 1–14 let ukázala, že progrese aterosklerózy byla výrazně rychlejší u potomků matek s hypercholesterolemií ve srovnání s dětmi matek normocholesterolemických. Konvenční rizikové faktory stanovené u dětí a jejich matek přitom nemohly tento rozdíl vysvětlit.¹⁵

Na zvířecím modelu králíka²¹ bylo též pozorováno, že hypercholesterolemie u matky zrychluje aterogenní odezvu na postnatální expozici zvýšené koncentraci cholesterolu a naznačuje, že patofyziologické příhody in uteroovlivňují náchylnost k ateroskleróze později v životě. Na stejném zvířecím species se prokázal i vliv oxidativního stresu na formaci tukových proužků plodů.²²

Prokázaní takových kauzálních vazeb by mohlo být důležité nejen proto, že přispěje k pochopení patogeneze aterosklerózy, ale mohlo by vést i k dalším klinickým úvahám. Pokud je hypercholesterolemie matek alespoň částečně zodpovědná za řetězec událostí vedoucích ke zvýšení tvorby plodových lézí a k větší náchylnosti k progresi aterosklerózy později v životě včetně její klinické manifestace, pak by farmakologická intervence během těhotenství mohla mít pro daného jedince celoživotní přínos.

K této problematice je však nutno přistupovat s nejvyšší opatrností a je třeba vzít v úvahu řadu faktorů. Především je třeba uvést, že v průběhu fyziologického těhotenství dochází u zdravé ženy ke zvýšení cholesterolemie, která je považována za zcela normální a je zapříčiněna hormonálními změnami doprovázejícími graviditu. Toto zvýšení ovšem nastane i u pacientek s diagnózou FH, přičemž, jak uvádí Hyánek ve své přehledové práci²³, jde o zvýšení stejného procentuálního rozsahu. U pacientek se vzácnou homozygotní formou tak může jít již o velmi vysoké hodnoty s potřebou léčby ve formě LDL aferézy.

Dalším zcela zásadním faktorem, který je nutno vzít v úvahu, je fakt, že snížený přísun cholesterolu může narušit tvorbu buněčných membrán a též způsobit i deficit tzv. Hedgehog proteinů. Tato skupina proteinů hraje významnou úlohu v buněčné proliferaci a v diferenciaci vyvíjejících se tkání embrya. V případě jejich nedostatku může dojít k malformaci orgánů a končetin a také k těžké mentální retardaci a k mozkové dysfunkci.

Posledním neméně důležitým faktorem je bezpečnost farmakologické intervence, tedy především statinů. Podíváme‑li se do souhrnu údajů o přípravku kupříkladu atorvastatinu či rosuvastatinu, nalezneme zde informaci, že jejich podání v průběhu těhotenství je kontraindikováno. V roce 2014 byla publikována metaanalýza zahrnující retrospektivní a prospektivní studie, studie těhotných žen exponovaných léčbě statiny.²⁴ Výsledky metaanalýzy ukázaly, že expozice statinům nebyla u těhotných žen asociována se zvýšeným výskytem defektů ve srovnání s kontrolní skupinou. Bylo však zaznamenáno mírné zvýšení rizika potratu a též ženy užívající statiny měly dvakrát vyšší pravděpodobnost plánovaného přerušení těhotenství. Zvýšené riziko potratu v prvním případě mohlo souviset s vyšším věkem žen užívajících statiny. Zvýšená incidence plánovaných přerušení těhotenství mohla souviset se zdravotním stavem a též s faktem, že mohlo jít o neplánovaná těhotenství.

Lze shrnout, že aktuální stav poznání této problematiky nadále podporuje zachování současné praxe nedoporučit farmakologickou intervenci u gravidních s dyslipidemií (kromě přípravků pryskyřic) a v případě nutnosti (viz homozygotní forma FH) je možno využít LDL aferézu.

Subpopulace suspektní z familiární hypercholesterolemie

To, že problematika FH se dotýká každodenní praxe, naznačily i výsledky průzkumu²⁵ zrealizovaného v ordinacích praktických lékařů, jejichž cílem bylo shromáždit deskriptivní data související s distribucí hlavních rizikových faktorů KV onemocnění společně s údaji o účinnosti léčebných opatření, tedy procentuální zastoupení pacientů, kteří dosahovali cílových hodnot zejména LDL cholesterolu v závislosti na kategorii svého rizika stanoveného dle škály SCORE.

V rámci tohoto sledování byla z celkového počtu vyšetřených 1 812 osob (tab. 1) identifikována skupina pacientů, jejichž koncentrace LDL cholesterolu přesáhla 5 mmol/l, tedy hranici, kdy je možno vyslovit podezření na FH. Šlo celkem o 101 pacientů (tab. 2).

Zároveň výsledky ukázaly, že léčba i v této rizikové subpopulaci byla velmi neuspokojivá, jak ukazuje graf 1. Je zřejmé, že část jedinců mohla mít zvýšenou koncentraci LDL cholesterolu z důvodu špatné adherence k léčbě. Tento problém v posledních letech nabývá na důležitosti, neboť negativních zpráv o nežádoucích účincích hypolipidemik
(především statinů) v laických médiích přibývá.²⁶ V každém případě však lze předpokládat, že jde o pacienty, kteří jsou vystaveni dlouhodobé elevaci hodnot LDL cholesterolu (případně v kombinaci s dalšími riziky). Přitom právě délka expozice vysokým koncentracím LDL cholesterolu (typicky nejdelší u osob s vrozenou hypercholesterolemií – FH) rozhoduje o riziku rozvoje klinické komplikace stejně jako absolutní koncentrace LDL cholesterolu. Koncept tzv. kumulativní zátěže LDL cholesterolem (LDL‑C burden) představila poprvé doporučení pro diagnostiku a management FH z pera European Atherosclerosis Society, komentovaná stanoviskem České společnosti pro aterosklerózu v roce 2015.²⁷ Podle této koncepce počítáme zátěž LDL cholesterolem jako průměrnou koncentraci v jednom roce a násobíme ji počtem let, po která působila. Pro manifestaci klinické aterotrombotické příhody je přitom nutná akumulace přibližně 150 mmol LDL zátěže.

Další důležité pozorování citovaného průzkumu představuje fakt, že ani u uživatelů statinů v podskupině s možnou FH většina nedosahovala léčebných cílů stanovených jako koncentrace LDL cholesterolu < 2,5 mmol/l. To dokumentuje obecný trend společný všem podobně zaměřeným průzkumům. Pacientů s dobrou kontrolou hodnoty LDL cholesterolu při léčbě je většinou méně než 25 % a vysvětlením je nedostatečně titrovaná léčba statinem, minimální využití kombinační hypolipidemické terapie a samozřejmě nízká adherence nemocných k léčbě.²⁸

Závěr

Časování screeningových aktivit hraje klíčovou roli a rozhoduje o účinnosti i nákladové efektivitě takových programů. Z hlediska rovnováhy těchto faktorů lze s evropskými doporučeními pro plošný screening KV rizika souhlasit. Na druhé straně, průzkum realizovaný v ordinacích českých praktických lékařů u pacientů ve věkových kategoriích, kdy evropské autority doporučují plošné stanovení KV rizika, ukázal vysokou prevalenci silných rizikových faktorů, a dokonce i nezanedbatelné zastoupení osob s manifestním onemocněním. Proto se aktuální uspořádání strategie k časné identifikaci rizikových osob v ČR jeví jako správné. Začíná už v dětském věku, kdy dotazy na rodinnou anamnézu rodičů a prarodičů pediatrem mohou vést k identifikaci nejen postiženého dítěte, ale i jeho rodičů a dalších rodinných příslušníků. Jak demonstrovala kazuistika, pacientovi s diagnózou FH nemohou stačit režimová opatření (i kdyby byla pečlivě dodržována a jejich efekt posilován například funkčními potravinami). U takových nemocných je nezbytná účinná léčba statinem. Ta musí být intenzivní a celoživotní. Navíc rodiny s výskytem takové zátěže vyžadují vyšetření všech pokrevních příbuzných s cílem identifikace všech postižených, kterým může být nabídnuta včasná léčba. Za zatím velmi málo probádanou považujeme otázku možností prevence aterotrombotických cévních komplikací ovlivňováním koncentrace cholesterolu u gravidních žen, neboť navzdory tomu, že se experimentální data o vztahu cholesterolemie matky a rizika aterosklerózy plodu jeví jako extrémně zajímavá, k terapeutickému využití strategií bezpečných pro matku i plod je jistě ještě dlouhá cesta.

1. Walldius G, Jungner I, Holme I, et al. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A‑I, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study. Lancet 2001;358:2026–2033.

2. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al.; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case‑control study. Lancet 2004;364:937–952.

3. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis 2016;252:207–274.

4. Vrablík M. Léčba hypertenze k dlouhodobé spokojenosti pacienta i lékaře. Practicus 2015;14:23–24.

5. Buja LM, Kita T, Goldstein JL, et al. Cellular pathology of progressive atherosclerosis in the WHHL rabbit: an animal ­model of familial hypercholesterolemia. Arteriosclerosis 1983; 3:87–101. 


6. D’Armiento FP, Di Gregorio F, Ciafre SA, et al. Histological findings and evidence of lipid conjugated dienes and malonyldialdehyde in human fetal aortas. Acta Paediatr 1993; 82:823– 838. 


7. Napoli C, D’ Armiento FP, Mancini FP, et al. Fatty streak formation occurs in human fetal aortas and is greatly enhanced by maternal hypercholesterolemia: intimal accumulation of LDL and its oxidation precede monocyte recruitment into early atherosclerotic lesions. J Clin Invest 1997;100:2680–2690. 


8. Napoli C, Witztum JL, de Nigris F, et al. Intracranial arteries of human fetuses are more resistant to hypercholesterolemia‑induced fatty streak formation than extracranial arteries. Circulation 1999;99:2003–2010. 


9. Palinski W, Napoli C. Pathophysiological events during pregnancy influence the development of atherosclerosis in humans. Trends Cardiovasc Med 1999;9:205–214. 


10. Ikari Y, McManus BM, Kenyon J, Schwartz SM. Neonatal intima formation in the human coronary artery. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:2036–2040.

11. Stary HC. Evolution and progression of atherosclerotic lesions in coronary arteries of children and young adults. Arteriosclerosis 1989;9(Suppl. 1):19–32.

12. Berenson GS, Wattigney WA, Tracy RE, et al. Atherosclerosis of the aorta and coronary arteries and cardiovascular risk factors in persons aged 6 to 30 years and studied at necropsy (The Bogalusa Heart Study). Am J Cardiol 1992;70:851–858.

13. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youths (PDAY) Research Group. Natural history of aortic and coronary atherosclerotic lesions in youth. Findings from the PDAY study. Arterioscler Thromb 1993;13:1291–1298.

14. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, et al. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study. N Engl J Med 1998;338:1650–1656.

15. Napoli C, Glass CK, Witztum JL, et al. Influence of maternal hypercholesterolaemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: Fate of Early Lesions in Children (FELIC) study. Lancet 1999;354:1234–1241.

16. Stary HC. Lipid and macrophage accumulation in arteries of children and the development of atherosclerosis. Am J Clin Nutr 2000;72:1297S–1306S.

17. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115–126.

18. Napoli C, Ignarro LJ. Nitric oxide and atherosclerosis. Nitric Oxide 2001;5:88–97.

19. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 2001;104:365–372.

20. Conihay JA, Horn PS, Woollett SA. Effect of maternal hypercholesterolemia on fetal sterol metabolism in the golden Syrian hamster. J Lipid Res 2001;42:1111–1119.

21. Palinski W, D’Armiento FP, Witztum JL, et al. Maternal hypercholesterolemia and treatment during pregnancy influence the long term progression of atherosclerosis in off spring of rabbits. Circ Res 2001;89:991–996. 


22. Napoli C, Witztum JL, Calara F, et al. Maternal hypercholesterolemia enhances atherogenesis in normocholesterolemic rabbits, which is inhibited by antioxidant or lipid‑lowering intervention during pregnancy: an experimental model of atherogenic mechanisms in human fetuses. Circ Res 2000; 87:946–952.

23. Hyánek J. Hypercholesterolemie v těhotenství – pa­to­­bio­chemické a patofyziologické zajímavosti pro vývoj ate­ro­skle­ro­́zy a její hodnocení v metabolické ambulanci. Klin Bio­chem Metab 2013;4:208–214.

24. Judith Z, Gideon K. The Fetal Safety of Statins: A Systematic Review and Meta‑Analysis. J Obstet Gynaecol Can 2014;36:506–509.

25. Chmelík Z, Vrablík M, Vaclová M, Lánská V. Vysoká prevalence kardiovaskulárních rizikových faktorů a neuspokojivá kontrola hladin LDL‑cholesterolu v populaci 40letých mužů a 50letých žen v České republice. Athero Rev 2016;1:111–115.

26. Galliver M. Media coverage of statins may have led to 2000 cardiovascular events. BMJ 2016;353:i3630. doi: 10.1136/bmj.i3630.

27. Vrablík M, Freiberger T, Bláha V, et al. Souhrn konsenzu panelu expertů European Atherosclerosis Society k otázce diagnostiky a klinickému vedení nemocných s familiární hypercholesterolemií. Hypertenze & kardiovaskulární prevence 2015;4:44–48.

28. Šatný M, Vrablík M. Moderní kombinační léčba ke snížení kardiovaskulárního rizika. Practicus 2018;4:21–23.

Zdroj: MT