Famotidin u pacientů s COVID‑19

Onemocnění COVID‑19 způsobilo od začátku roku 2020 přes 115 milionů případů onemocnění a více než 2,5 milionu úmrtí na celém světě (1). Od jeho rozšíření neustále probíhají klinické studie, které posuzují účinnost různých antivirotik; mnoho z těchto léků nicméně vykazuje toxicitu a prozatím u žádného z nich nebylo prokázáno zásadní zlepšení výsledků u pacientů s COVID‑19.

Jedním z kandidátů na léčbu COVID‑19 je famotidin, antagonista histaminového receptoru H2, který je standardně používán v terapii stavů souvisejících s hypersekrecí žaludeční kyseliny. Jedná se o široce dostupný lék za nízkou cenu, který neinteraguje s jinými léky a dosud byl v širokém rozmezí perorálních dávek bezpečně používán.

Počátek zájmu o famotidin v souvislosti s COVID‑19 souvisí s prací amerického lékaře Michaela Callahana. Tento expert na infekční nemoci, který studoval také SARS v Hongkongu a ptačí chřipku v Číně, si ve Wu‑chanu při revizi záznamů 6 212 covidových pacientů všiml, že ti, kteří užívali famotidin, přežívali déle ve srovnání s pacienty bez famotidinu (2). Zároveň, na počátku vypuknutí pandemie COVID‑19, identifikovalo několik výzkumných skupin využívajících výpočetní dokovací algoritmy (počítačové programy, které předpovídají interakce mezi malými molekulami a proteiny na molekulární úrovni) famotidin jako potenciální kompetitivní inhibitor obou hlavních proteáz exprimovaných novým lidským koronavirem SARS‑CoV‑2 (papainu podobná proteáza [PLpro] a hlavní proteáza [3CLpro]) (3,4). Vědci předpokládali, že famotidin může přímo inhibovat replikaci SARS‑CoV‑2 a poskytnout klinický přínos pro pacienty s COVID‑19.

Famotidin v klinických studiích

Tyto informace vedly Northwell Health, největšího poskytovatele zdravotní péče v New Yorku, k naplánování klinické studie fáze III s názvem Multi‑site Adaptive Trials for COVID‑19 (NCT04370262). V této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byl famotidin podáván ve vysokých dávkách (360 mg/den) intravenózně ke standardní péči hospitalizovaným pacientům s těžkým průběhem onemocnění COVID‑19. Výsledky prozatím nejsou k dispozici. Důvodem pro podávání vysokých intravenózních dávek byly zřejmě na základě dokování predikované vysoké efektivní koncentrace famotidinu nutné pro inhibici proteáz.

Laboratorní výzkum však později prokázal, že famotidin se ve významné míře neváže ani na jednu z virových proteáz a ani neinhibuje replikaci SARS‑CoV‑2 (5). Mnoho typických klinických příznaků pozorovaných během rané fáze onemocnění COVID‑19 odpovídá známým účinkům uvolňování histaminu. Pokud tedy famotidin snižuje závažnost COVID‑19, působí s největší pravděpodobností prostřednictvím svého antagonismu nebo inverzního agonismu histaminové signalizace (6). V takovém případě je možné, že by požadovaného účinku bylo dosahováno již při perorálním podávání a nebyla by nutná intravenózní aplikace v zájmu dosahování enormní plazmatických koncentrací.

Perorální používání famotidinu u pacientů s COVID‑19

Doktor Tuveson z Cold Spring Harbor Center na základě informací o připravované studii Northwell Health doporučil famotidin v dávce 80 mg 3× denně perorálně své covid pozitivní sestře s teplotou a hypoxií, která pracovala jako nezdravotnický pracovník v newyorské nemocnici. Hned druhý den jí po podávání famotidinu klesla teplota a saturace kyslíkem se normalizovala (2). Tři další covid pozitivní kolegové se rovněž po famotidinu dramaticky zlepšili. Postupně se podávání famotidinu rozšířilo, až tyto případy popsal Janowitz (7) v případové sérii deseti nehospitalizovaných covid pacientů, kteří užívali vysoké dávky famotidinu perorálně (nejčastěji 80 mg 3× denně) po dobu 5–21 dní s mediánem 11 dní. Všichni pacienti se symptomaticky začali zlepšovat již za 24–48 hodin, přičemž tyto vysoké dávky famotidinu byly dobře snášeny.

Tuvesonova zkušenost se rychle rozšířila mezi lékaři a doktor Wang, hlavní gastroenterolog Kolumbijské univerzity, se rozhodl provést retrospektivní kohortovou studii u hospitalizovaných pacientů s covidem (bez intubace do 48 hodin od hospitalizace), včetně těch, kterým byl mezi 25. únorem a 13. dubnem 2020 podán famotidin (bez ohledu na formu, dávku a dobu podávání), a to do 24 hodin od hospitalizace (8). Vycházel z předpokladu, že podávání famotidinu bylo pokračováním podávání „domácího“. Zařazeno bylo 1 620 pacientů, z toho 84 (5,1 %) dostalo famotidin během 24 hodin od přijetí k hospitalizaci. Famotidin užívali po dobu 5,8 dne (medián), celková dávka byla 136 mg (medián); 28 procent podání famotidinu bylo i. v. Studie ukázala, že podávání famotidinu bylo spojeno se statisticky signifikantním snížením rizika úmrtí nebo intubace (HR = 0,42; 95% CI 0,21–0,85). Podávání PPI protektivní efekt nemělo (HR = 1,34; 95% CI 1,06–1,69).

Od té doby byla publikována řada podobných retrospektivních studií u nově přijatých hospitalizovaných pacientů s prokázaným onemocněním COVID‑19, jejichž cílem bylo objasnit, zda použití famotidinu zlepšuje klinické výsledky (9–13). V některých retrospektivních analýzách byl zaznamenán významný přínos, zatímco jiné neuvádějí přínos žádný. Například studie Yeramaneniho 2020 (11), která rovněž testovala asociaci mezi užíváním famotidinu a klinickými výsledky u pacientů s COVID‑19, stejně jako přechozí studie Freedbergova (9) klasifikovala použití famotidinu na základě expozice do 24 hodin po přijetí do nemocnice a primárním parametrem bylo úmrtí pacientů s COVID‑ 19 po dobu 30 dnů. Je zajímavé, že zatímco studie Freedbergova zjistila při použití famotidinu téměř dvojnásobné snížení rizika úmrtí nebo intubace, Yeramaneni nezjistil žádnou souvislost mezi famotidinem a úmrtím (OR = 1,59; 95% CI 0,94–2,71).

Otázkou je, proč dvě studie s podobným designem mohou mít tak odlišné výsledky. Freedberg uvádí (14), že nesrovnalosti ve zjištěních těchto studií mohou vyplývat z lokálně rozdílných doporučených postupů. Pokud se například famotidin často používá k profylaxi stresových vředů u kriticky nemocných, pak pacienti, kteří užívali famotidin ve studii Yeramaneniho, mohli být na začátku hospitalizace v závažnějším stavu než ti, kteří famotidin nedostali. Lze dohledat, že ve studii Yeramaneniho užívalo famotidin 16 procent pacientů ve srovnání s pěti procenty ve studii Freedbergově. Před párováním byli pacienti, kteří užívali famotidin, ve studii Yeramaneniho nemocnější téměř ve všech směrech (vyšší nároky na kyslík, více komorbidit atd.), zatímco v kohortě Freedbergovy studie to neplatilo. Za druhé, také domácí použití famotidinu může pomoci vysvětlit rozdíly mezi studiemi. Předpokladem Freedberga bylo, že užívání famotidinu v nemocnici představuje pokračování domácího užívání famotidinu. Je zajímavé, že domácí použití famotidinu ve studii Yeramaneniho naznačovalo, že má opačný vztah k úmrtím ve srovnání s použitím v nemocnici (OR = 0,49; 95% CI 0,16–1,52 pro domácí použití famotidinu oproti OR = 1,59; 95% CI 0,94–2,71 pro použití famotidinu v nemocnici). Tento náznak interakce mezi domácím a nemocničním užíváním famotidinu je zarážející a naznačuje, že nemocniční užívání famotidinu nepředstavuje pokračování domácího užívání ve studii Yeramaneniho. Zajímavá by byla detailní analýza domácího užívání famotidinu v kohortě Yeramaneniho studie, s vyřazením pacientů, kteří famotidin užívali v nemocnici. Jednou z možností je, že časné, ale ne pozdní použití famotidinu může být v případě COVID‑19 prospěšné (14).

Dosavadní data o účinnosti famotidinu v léčbě onemocnění COVID‑19 pocházejí z řady různě koncipovaných, zatím převážně retrospektivních a observačních studií, kde je zjištění některých potřebných dat obtížné, zejména problematické je např. zjištění přesného dávkovacího schématu famotidinu (doba, dávka, frekvence a způsob podávání) při zvažování toho, zda toto dávkování v běžné indikaci leží v terapeutickém okně požadovaném pro předpokládanou novou klinickou indikaci (COVID‑19). Více světla do této problematiky musejí přinést nové prospektivní studie, jakou je např. nejnovější klinická studie s názvem Famotidine vs Placebo for the Treatment of Non‑Hospitalized Adults With COVID‑19 (NCT04724720), kterou opět sponzoruje Northwell Health a která má za cíl zhodnocení terapeutického a profylaktického potenciálu famotidinu u symptomatických nehospitalizovaných pacientů s potvrzeným onemocněním COVID‑19. Famotidin bude v této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii podáván perorálně v dávce 80 mg 3× denně. Dokončení studie je plánováno na prosinec 2021.

Závěr

Možnosti léčby a profylaxe závažného průběhu u nehospitalizovaných pacientů s infekcí COVID‑19 patří k naléhavým globálním otázkám ve vztahu ke snížení mortality, morbidity a dalšího šíření nemoci. Autoři celé řady retrospektivních a observačních studií se shodují, že pozornost odborné veřejnosti by měla být v této souvislosti zaměřena i na off-label používání levných, dobře tolerovaných a široce dostupných léků. Zároveň ale upozorňují, že dosavadní výsledky by měly být interpretovány s opatrností do doby, než bude účinnost a bezpečnost těchto léků prokázána randomizovanými kontrolovanými klinickými studiemi, které nyní probíhají. Teprve výsledky těchto studií pomohou odpovědět na otázku, jak důležitou roli v terapii a profylaxi závažného průběhu onemocnění COVID‑19 může perorálně podávaný famotidin u ambulantních pacientů mít.

Literatura:

1. Dong E, Du H, Gardner L. An interactive web‑based dashboard to track COVID‑19 in real time. Lancet Inf Dis. 2020;20(5):533–534.

2. Borrell B. New York clinical trial quietly tests heartburn remedy against coronavirus. Science Magazine. 2020. doi:10.1126/science.abc4739.

3. Wu C, Liu Y, Yang Y, et al. Analysis of therapeutic targets for SARS‑CoV‑2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm Sin B. 2020;10(5):766–788.

4. Shaffer L. 15 drugs being tested to treat COVID‑19 and how they would work. Nat Med. 2020 May 15. doi: 10.1038/d41591‑020‑00019‑9.

5. Loffredo M, Lucero H, Chen D‑Y, et al. The effect of famotidine on SARS‑CoV‑2 proteases and virus replication. bioRxiv preprint 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.15.203059.

6. Malone RW, Tisdall P, Fremont‑Smith P, et al. COVID‑19: famotidine, histamine, mast cells, and mechanisms. Res Sq. 2020 Jun 22:rs.3.rs‑30934.

7. Janowitz T, Gablenz E, Pattinson D, et al. Famotidine use and quantitative symptom tracking for COVID‑19 in non‑hospitalised patients: a case series. Gut. 2020;69:1592–1597.

8. Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, et al. Famotidine use is associated with improved clinical outcomes in hospitalized COVID‑19 patients: a propensity score matched retrospective cohort study. Gastroenterology. 2020 Sep;159(3):1129–1131.e3.

9. Mather JF, Seip RL, McKay RG. Impact of famotidine use on clinical outcomes of hospitalized patients with COVID‑19. Am J Gastroenterol. 2020 Oct;115(10):1617–1623.

10. Yeramaneni S, Doshi P, Sands K, et al. Famotidine use is not associated with 30‑day mortality: a coarsened exact match study in 7158 hospitalized COVID‑19 patients from a large healthcare system. Gastroenterology. 2021 Feb;160(3):919–921.e3.

11. Cheung KS, Hung IF, Leung WK. Association between famotidine use and COVID‑19 severity in Hong Kong: a territory‑wide study. Gastroenterology. 2020 Jul 16;S0016‑5085(20)34940‑4. doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.098.

12. Sun C, Chen Y, Hu L, et al. Does famotidine reduce the risk of progression to severe disease, death, and intubation for COVID‑19 patients? A systemic review and meta‑analysis. Dig Dis Sci. 2021 Feb 24;1‑9. doi: 10.1007/s10620‑021‑06872‑z.

13. Shoaibi A, Fortin S, Weinstein R, et al. Comparative effectiveness of famotidine in hospitalized COVID‑19 patients. Am J Gastroenterol. 2021 Jan 28. doi: 10.14309/ajg.0000000000001153.

14. Freedberg DE, Wang TC, Abrams JA. Famotidine and COVID‑19: Author Reply. Gastroenterology. 2021. doi: 10.1053/j.gastro.2020.12.044.

Zdroj: MT