Farmakogenetika: využití znalosti genetické informace k vedení účelné farmakoterapie

SOUHRN

Klinická farmakogenetika, tj. využití poznatků o genetické informaci ke správným léčebným rozhodnutím, začíná být využívána u léčiv běžně předepisovaných praktickými lékaři. Nicméně kliničtí lékaři se k těmto principům pozvolna zaváděným do klinické praxe stavějí spíše rezervovaně. Například genetická variabilita cytochromu P450 (CYP) 2D6 metabolizujícího řadu léčiv může zhoršovat klinickou odpověď na některá opioidní analgetika (např. na codein, tramadol), zatímco variabilita v CYP2C19 ovlivňuje účinnost protidestičkově působící látky clopidogrelu. V případě provedeného vyšetření by se nemocní, kteří jsou ultrarychlými nebo pomalými metabolizátory na úrovni CYP2D6, měli vyhnout užívání codeinu (a zřejmě i tramadolu, hydrocodonu a oxycodonu) z důvodu rizika zvýšené toxicity nebo nedostatečné účinnosti. U nemocných podstupujících perkutánní koronární angioplastiku pro akutní koronární syndromy, kteří jsou známými pomalými metabolizátory na úrovni CYP2C19, by mělo být zváženo zahájení alternativní protidestičkové léčby (např. ticagrelorem, prasugrelem). K dispozici jsou již některé doporučené postupy, které se zabývají vhodnými změnami farmakoterapie, jiné jsou teprve ve fázi vzniku. Kromě toho existuje řada klinických zdrojů, z nichž vyplývá naléhavá potřeba využívání farmakogenetiky, a to již praktickými lékaři. Je‑li jejích principů vhodně využito, může se farmakogenetické testování stát užitečným nástrojem optimalizace farmakoterapie a zabránění výskytu nežádoucích účinků léčiv.

SUMMARY

Clinical pharmacogenetics, the use of genetic data to guide drug therapy decisions, is beginning to be used for medications commonly prescribed by family physicians. However, clinicians are largely unfamiliar with principles supporting clinical use of this type of data. For example, genetic variability in the cytochrome P450 2D6 drug metabolizing enzyme can alter the clinical effects of some opioid analgesics (e.g., codeine, tramadol), whereas variability in the CYP2C19 enzyme affects the antiplatelet agent clopidogrel. If testing is performed, patients who are ultrarapid or poor metabolizers of CYP2D6 should avoid codeine use (and possibly tramadol, hydrocodone, and oxycodone) because of the potential for increased toxicity or lack of effectiveness. Patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes who are known to be poor metabolizers of CYP2C19 should consider alternate antiplatelet therapy (e.g., ticagrelor, prasugrel). Some guidelines are available that address appropriate drug therapy changes, and others are in development. Additionally, a number of clinical resources are emerging to support family physicians in the use of pharmacogenetics. When used appropriately, pharmacogenetic testing can be a practical tool to optimize drug therapy and avoid medication adverse effects.

Farmakogenetika: využití znalosti genotypu pacienta k cílené farmakoterapii

MUDr. Pavel Horák, CSc.

Autoři popisují rozvíjející se oblast využití genetického testování k individualizaci rutinní farmakoterapie používané lékaři primární péče ve Spojených státech amerických. Věnují se převážně příkladům využití vyšetřování polymorfismů CYP2 rodiny cytochromů P450 ve vztahu k metabolické aktivaci či deaktivaci léčiv a z toho vyplývajícím úpravám dávkování či využití alternativní, na aktivaci nezávislé medikace. Uvádějí příklady běžně užívaných léčiv: např. opioidních analgetik v léčbě bolesti či protidestičkových léků v sekundární prevenci ICHS, kde by mohlo být racionální a účinné testování prováděno.

Abnormálně nízká či vysoká aktivita příslušných cytochromů P450 zodpovědných za metabolismus těchto léčiv, která vyplývá z variantního genotypu, je příčinou nižší účinnosti, nežádoucích účinků, případně až toxicity ordinovaných léků. To může mít následky nejen pro pacienta, ale u těhotných či kojících matek i pro plod či pro novorozence. Informace o genetické výbavě pacienta tak může vést buď k použití alternativního léku, který pro svou účinnost např. nevyžaduje předchozí metabolickou aktivaci, nebo k úpravě dávkování u léku, který je v důsledku odlišné genetické výbavy ve zvýšené či snížené míře metabolizován (inaktivován).

Autoři konstatují, že překážkou větší individualizace farmakoterapie uplatněním tohoto přístupu je, že si ještě lékaři neosvojili potřebné teoretické základy, aby se při rozhodování o léčbě svých pacientů a v interpretaci výsledků genetických vyšetření cítili jistí. Připomínají, že dostupnost genetických vyšetření se liší mezi laboratořemi a stejně tak je rozdílná i úhradová politika jednotlivých zdravotních pojišťoven. Doporučují lékařům, kteří by chtěli využít nabízejících se možností genetických vyšetření, získávat informace v národním americkém registru genetických testů Národních ústavů zdraví (NIH), kontaktovat předem svoji spádovou laboratoř a kvůli úhradě také pojišťovny svých pacientů.

Ve svém komentáři bych se chtěl věnovat tomu, co autoři nezmiňují, ale co je podle mého názoru přesto přinejmenším v České republice významnou překážkou na cestě k širšímu uplatnění farmakogenetiky v běžné klinické praxi.

Zmínil bych podstatný rozdíl ve způsobu využití informací o genotypu pacienta ve srovnání třeba s výsledky běžných biochemických vyšetření. Na rozdíl od nich je totiž jednou získaná informace o genetické výbavě pacienta neměnná a konečná. Dá se předpokládat, že logickým požadavkem každého plátce, který se rozhodne tuto nově se rozvíjející oblast farmakogenetiky financovat, nepochybně bude, aby získaná informace byla zaplacena pouze jednou a následně využita všemi ošetřujícími lékaři, kteří o pacienta pečují či v budoucnosti pečovat budou.

Těžko lze ospravedlnit zbytečné opakování nákladného testu jen proto, že zdravotní systém není schopen pro pacienta využít již jednou získanou a zaplacenou informaci. Jistě to bude velkým problémem v USA, kde sdílení dat mezi lékaři s výjimkou velkých řetězců poskytovatelů a pojišťovny (Health Maintenance Organization, HMO) je velmi obtížné. Při nemalé finanční spoluúčasti pacienta v USA se určitě ani od něho nedá očekávat opakovaná úhrada již jednou provedeného testu. Podobně neošetřenou oblastí je to překvapivě i v našem polostátním zdravotnictví, kde by ke sdílení dat a k organizaci péče měly být teoreticky vytvořeny mnohem lepší podmínky. Sazebník výkonů genetických vyšetření dokonce ani neumožňuje zdravotní pojišťovně zjistit, pokolikáté již byl pacient vyšetřen na přítomnost stejné genetické mutace. Teprve v Seznamu výkonů pro rok 2016 se objevují první výkony, z nichž lze poznat, který gen byl vyšetřen; pokud by v budoucnu byla pojišťovna schopna tuto informaci získávat pro všechny geny, musela by ji uchovávat v provozních systémech desítky let, stejně jako se snaží dnes uchovávat údaje o stomatologických výkonech, kde naráží na podobný problém (kolikrát lze vytrhnout stejný zub). Systém sledování by se u nás navíc musel vypořádat i s přechody pacientů mezi pojišťovnami. Za této situace bude logicky nejspíš marné přesvědčování příslušných úředníků, že úhrada těchto nových výkonů není primárně motivována prospěchem pro laboratoře, ale přínosem pro pacienta v podobě zkvalitnění a zlevnění jeho léčby.

Z pohledu lékaře by musel existovat způsob, jak by se mohl rychle a jednoduše již jednou získanou informaci dozvědět a využít ji pro terapii. Z pohledu pacienta, i když si to dnes neuvědomuje, je zase důležitý problém soukromí. S tím, jak se genetické testování bude rozvíjet, bude vzrůstat i riziko zneužití těchto informací v jeho neprospěch. Ne všechny informace budou prognosticky neutrální, nelze vyloučit stigmatizaci pacienta a se zavedením každé nové metody – testu – do klinické praxe bude potřebné se tím zabývat, a to i přesto, že pacienti mají o genetické testování velký zájem a rizika si dnes z nich uvědomuje málokdo.

Co se týče zbytečného opakování vyšetření, problém to není nový a jistě se objeví názor, že když to nevadí jinde, proč by to mělo tak vadit právě u genetiky. Nechť čtenář posoudí sám, jak dobře naše zdravotnictví využívá jednou získané informace kupř. o krevní skupině pacienta, o provedeném očkování, o předepsaných a vyzvednutých lécích atd. Jsou to informace, které má systém uloženy někde v elektronické podobě a které by mohly být ošetřujícímu lékaři k dispozici v řádu milisekund – a přesto nejsou, takže asi nejrozumnější bude držet se papírových očkovacích průkazů či jiných záznamníků pacienta či se k jejich používání vrátit.

Každý z nás raději znovu odešle krev na stanovení TSH, glykovaného hemoglobinu apod., které potřebujeme znát, než aby se pídil po výsledcích, jež má o pacientovi k dispozici kolega v jiném zdravotnickém zařízení, navíc když každý z nás ví, že výsledek má zde výpovědní hodnotu 3–6 měsíců. Opakovaná stanovení např. trombofilních mutací sice asi nejsou kvůli vysoké ceně tak běžná, ale nepochybuji o tom, že k nim také dochází. Nelze ani vyloučit, že se naopak někdy potřebné vyšetření neprovede ke škodě pacienta vůbec, protože neinformovaný pacient sdělí lékaři, že genetické vyšetření prodělal a „nic se nenašlo“, a přitom se jednalo o něco zcela jiného – buď o test na jiný gen, nebo o vyšetření fenotypu. Genetické testování představuje oblast, kde se běžný klinik mimo svůj obor necítí úplně doma a jistě mu může nepřesná informace někdy stačit k ukončení pátrání po vrozené příčině daného onemocnění. Zde jsme opět u potřeby osvěty mezi lékaři zmíněné v článku.

Jsem přesvědčen, že každý z nás se snaží o racionální farmakoterapii a o její individualizaci pro konkrétního pacienta. Ale asi cítíme, že dříve, než se pustíme do zjišťování, jakou alelickou formu má náš pacient v genu kódujícím cytochrom P450 2D6, měli bychom možná plně využít informaci o tom, jaké další léky s možnými důležitými interakcemi si náš pacient vyzvedl v lékárně na předpis od jiného lékaře; určitě bychom potřebovali získat klinickou zkušenost s tím, jaké konkrétní dopady přináší příslušná genetická variace pro fenotyp – tedy pro účinné koncentrace léčiva v organismu našeho pacienta a pro výsledky léčby jeho nemoci či pro ovlivnění jeho potíží.

Jsou oblasti, kde se takové vyšetření provádí. Hematologové a transplantologové sledují koncentrace cyklosporinu v krvi, protože na těchto koncentracích závisejí životy jejich pacientů. Pneumologové mají zkušenosti s koncentracemi isoniazidu (INH) u pacientů s tuberkulózou, kteří jsou rychlými či pomalými metabolizátory. Psychiatři sledují hodnoty lithia a několik dalších příkladů bychom jistě ještě našli. Stejně tak na našem pracovišti dnes již takřka rutinně sledujeme koncentrace antihypertenziv u pacientů, kteří jsou k nám odesláni s tzv. rezistentní hypertenzí. Zjišťujeme však, že desítky procent z nich předepisované léky vůbec neužívají.

Bohužel klinicko‑farmakologický přístup v terapii u nás skomírá, stejně tak jako takřka vymizel celý obor klinické farmakologie. Jeho redukce na spuštění jednoho či druhého komerčního programu na upozorňování na interakce či přesmyčka k farmacii a ke konstruování pozitivních listů a obchodních nákupních strategií je únikem do oblasti, kde je ze hry vyloučen ošetřující lékař a klinický prospěch. Zde se dá operovat s nějakými pozitivními finančními dopady pro nemocnici, aby se věc strpěla, ale protože samotná klinická farmacie a farmakologie a terapeutické monitorování koncentrací léčiv se v systému úhrad ze zdravotního pojištění dramaticky nevyplácí, postupujeme metodou pokusu a omylu – lék nezabral, vybereme jiný. V takovém prostředí se zdá být vyšetření genotypu s dopadem na koncentraci léku v krvi poněkud nadbytečné.

Bez stanovování koncentrací léčiv se nedá očekávat rozšíření možností využití genetického testování nad několik úzkých, jasně definovaných oblastí (třeba těch zmiňovaných v článku amerických autorů). Jak se poznaný genotyp uplatní ve fenotypu u pacienta s tou či onou chorobou, u jaterní léze, při změněném metabolismu u diabetu, ve vyšším věku, v závislosti na pohlaví a v interakci s endokrinními vlivy, za konkrétní klinické situace, při akutním a chronickém podávání, při interakci s jinými léčivy a s jinými genetickými polymorfismy, které ovlivňují jiné aspekty průběhu onemocnění či metabolismu daného léčiva, to bez změření koncentrace léčiva v krvi, není možné zjistit. Je to současně nesmírně zajímavá oblast, jejíž rozvoj ale naráží na výše uvedené nedořešené problémy.

Měli bychom se tím zabývat a postupně získávat zkušenosti s využitím genetických testů a s monitorováním koncentrací léčiv v léčbě konkrétních pacientů. Příliš nám nepomohou kancelářská oddělení, která bez klinických zkušeností servírují počítačové poučky interakcí ze zadaných a často neúplných údajů ve zkoumané lékařské zprávě. Potenciál využití informací jak z genotypu, tak z pozorovaného fenotypového vyjádření je obrovský a zahrnuje celou svízelnou oblast nacházení účinné léčby bolesti, optimální sekundární prevence kardiovaskulárních a onkologických onemocnění a vyhnutí se nežádoucím účinkům moderních vysoce účinných léčiv. Podobně léčba chronických onemocnění, antibiotická léčba a politika je oblastí, kde selhání či malá účinnost terapie by pravděpodobně mohla být i projevem variant genotypu ovlivňujícího metabolismus ordinovaných léčiv. Nezbývá než doufat, že postupem času se některé problémy vyřeší a my budeme schopni v každodenní praxi využívat přístupy farmakogenetiky tak, jak o tom mluví autoři článku.

Zdroj: