Farmakogenomika a toxicita léků

Odhaduje se, že ve Spojených státech nežádoucí účinky léků postihují každoročně téměř 2 miliony pacientů a jsou příčinou úmrtí asi 100 000 z nich. Nežádoucí účinky léků jsou často klasifikovány ve dvou skupinách. V té první jsou řazeny léky podle modality působení léčebného přípravku. Patří sem například hypoglykémie vyvolaná antidiabetiky, leukopenie indukovaná cytotoxickými onkologickými léky nebo hemorrhagie vyvolaná perorálním antikoagulantem warfarinem.

Fenotypy z druhé skupiny pak nejsou vysvětlovány mechanismem působení léku. Příkladem z této skupiny jsou toxické epidermální nekrolýzy a léková poškození jater.

„Mezi mnoha možnými příčinami nežádoucích účinků léků na sebe významně poutá pozornost přítomnost variant genomů, jež jsou zodpovědny za susceptibilitu organismu pacienta k lékovým reakcím,“ uvádí v NEJM prof. Yusuke Nakamura. Podle jeho názoru lze od identifikace zmíněných variant genů očekávát zlepšení managementu péče o pacienty. Díky ní bude možno  rozpoznat předem, kteří pacienti by se měli užívání určitých léků vyhýbat, popř. u kterých by měla být dávka léčiva modifikována. „Nová strategie by měla potenciálně redukovat náklady na lékařskou péči a zefektivnit proces vývoje nových léků,“ píše prof. Nakamura.

Zodpovědnost genů za to, že se u pacienta nežádoucí účinky vyskytnou, je v současné době klasifikována pro tři kategorie léčivých přípravků: léky metabolizující enzymy, transportní léky a HLA (human leukocyte antigens). U prvních dvou kategorií varianty genů ovlivňují farmakokinetiku a farmakodynamiku léků. Snížená clearance léku může vést ke zvýšení jeho koncentrace až na toxickou úroveň, a tím vyvolat nežádoucí účinky. „Například o variantách genů kódujících thiopurin-S-methyltransferázu a uridin-difosfát-glukuronosyltransferázu 1A1 je známo, že zvyšují riziko myelotoxicity spojené s terapií azathioprinem a irinotekanem,“ připomíná v NEJM prof. Nakamura. Pokud jde třetí kategorii, HLA, výskyt alely pro HLA-B1502 je například spojen s možností vážné dermatologické reakce – jako je například toxická epidermální nekrolýza a Stevens-Johnsonův syndrom vyvolaný aplikací carbamazepinu.

Výše uvedené tři léky jsou zahrnuty do „Table of Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels“ vydaného americkým regulačním úřadem FDA (Food and Drug Administration), jenž v tomto materiálu doporučuje provedení příslušných genetických testů před vlastní preskripcí léku.

Mnoho studií má nízkou statistickou průkaznost

Přestože je přínos identifikace pacientů s vysokým rizikem výskytu nežádoucích účinků léků neoddiskutovatelný a farmakogenetické testy se pomalu v klinické praxi prosazují, komplexnost většiny dosud provedených studií nebyla příliš robustní ze dvou důvodů – počet sledovaných typických genových lokusů je limitovaný a počet pacientů se specifickými typy nežádoucích účinků je velmi malý. „Výsledkem je, že mnoho studií postrádá dostatečnou statistickou průkaznost,“ upozornil v NEJM Yusuke Nakamura. Podle něj je problém screeningu dosud omezeného počtu genových lokusů nyní principiálně řešen kombinací nejnovějších znalostí o lidském genomu s vysoce výkonnými technologiemi, které jsou schopny během jediného experimentu prozkoumat stovky tisíc genetických variací v celém genomu.

Studie potvrdila přímou souvislost

Pozitiva takového komplexního přístupu demonstruje studie SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) Collaborative Group. Tým investigátorů SEARCH Collaborative Group během ní identifikoval genetický rizikový faktor pro vznik myopatie u pacientů, kteří byli léčeni simvastatinem – hypolipidemikem využívaným v prevenci kardiovaskulárních onemocnění.

Autoři sledovali dva soubory pacientů a kontrolních subjektů z velkých studií zahrnujících přibližně 12 000 a 20 000 účastníků léčených denními dávkami 80 mg, resp. 40 mg simvastatinu. Screeningem zhruba půl milionu genetických markerů u jednotlivých pacientů s myopatií, kteří užívali 80 mg simvastatinu denně, a porovnáváním prevalence genetických markerů v dané skupině s prevalencí těchto markerů u pacientů, kteří pobírali stejnou dávku simvastatinu, ale nevykazovali přítomnost myopatie, autoři zjistili silnou asociaci mezi výskytem myopatie a přítomností dvou pevně spojených variant genu SLCO1B1, který kóduje organické aniontové transportéry. 
K potvrzení této asociace rozhodující měrou přispělo sledování skupiny pacientů randomizovaných k aplikaci simvastatinu v dávce 40 mg denně.

To, že polymorfismy některých genů pro solutové transportéry byly spojeny se změnami funkce jaterní tkáně v souvislosti s příjmem jiného statinu, pravastatinu, naznačily již některé dřívější studie. Data ukazují, že variace v genu SLCO1B1 mohou ovlivnit variabilitu terapeutických výsledků u pacientů léčených statiny. U pacientů s myopatií indukovanou pravastatinem byla zjištěna konkrétní varianta genu SLCO1B1. Teprve studie provedená týmem SEARCH Collaborative Group však tuto jednoznačnou asociaci prokázala.

Jak dál v terapii a ve výzkumu?

Vzhledem k tomu, že přibližně 60 % případů myopatie indukované simvastatinem lze připsat variantě SLCO1B1, zabránění preskripci vysokých dávek simvastatinu pacientům, kteří jsou homozygotní nebo heterozygotní pro alelu dané varianty (asi 30 % populace dle analýzy SEARCH Collaborative Group), by mohlo incidenci myopatie výrazně redukovat.

Alternativně lze přistoupit i k ukončení preskripce simvastatinu pouze u pacientů homozygotních pro rizikovou alelu (téměř 2 % populace dle analýzy SEARCH Collaborative Group), což by mohlo redukovat incidenci myopatie o 25 %, a pacientům heterozygotním pro tuto rizikovou alelu preskribovat jen relativně nízké dávky simvastatinu.
„Další výzkum je třeba nadále zaměřit na identifikaci optimálního terapeutického přístupu,“ uvádí v NEJM prof. Nakamura. Stupeň myopatie, jenž se vyskytoval u pacientů v obou studiích SEARCH Collaborative Group, byl mírný a vyznačoval se reverzibilitou. Avšak aplikace statinů vede v některých případech i k závažným rhabdomyolýzám s těžkým poškozením svalů doprovázeným toxickými efekty v jiných orgánech, jako jsou např. ledviny.

 „Proto se musí co nejdříve začít se systematickým testováním rizikových variant SLCO1B1 v souvislosti s prevencí těchto nežádoucích reakcí,“ míní Yusuke Nakamura.

Závažné nežádoucí reakce jsou však velmi vzácné a incidence statiny indukované rhabdomyolýzy je nízká – ročně činí jen 44 případů na milion pacientů. Proto je podle prof. Nakamury zapotřebí pro sběr údajů o pacientech s přítomností rhabdomyolýzy indukované statiny a pro detekci asociace s rizikovou variantou SLCO1B1 vytvořit globální síť. „Takto vytvořený globální mechanismus sběru dat by byl mimořádným přínosem i pro oblast farmakogenetiky a výrazně by podpořil rozvoj nových technologií,“ píše v NEJM závěrem prof. Nakamura.

Zdroj: