Farmakologická prevence náhlé smrti u srdečního selhání

„Proč vlastně mluvit v souvislosti s rizikem náhlé srdeční smrti o ‚práškách‘, když máme defibrilátory? Za prvé, ne všichni pacienti se srdečním selháním jsou indikováni k implantaci defibrilátoru. Za druhé, pokud jsou indikováni a mají implantován defibrilátor, je nepochybně naším společným přáním, aby měli co nejméně výbojů. A za třetí, všechny léky, které ovlivňují náhlou smrt u chronického srdečního selhání, mají zároveň řadu dalších příznivých efektů na prognózu.“

Tímto stručným argumentářem zahájila svou přednášku na XXX. výročním sjezdu České kardiologické společnosti v rámci bloku připraveného Českou asociací srdečního selhání MUDr. Markéta Hegarová z Kliniky kardiologie IKEM, Praha. Poté, co připomněla, že ani pacientům s lehčí formou srdečního selhání se náhlá smrt bohužel nevyhýbá, pokračovala přehledem léků, které podle nových doporučení Evropské kardiologické společnosti z r. 2021 mají potenciál zlepšit prognózu pacientů se sníženou (HFrEF), středně sníženou (HFmrEF) i zachovanou ejekční frakcí.

Betablokátory

V dnes už mírně historické velké metaanalýze 30 studií s betablokátory v prevenci náhlé smrti u pacientů se srdečním selháním (Al‑Gobari et al., BMC Cardio­vascular Disorders 2013) bylo hodnoceno celkem 24 779 účastníků, mezi nimiž došlo k 3 764 úmrtím, z toho v 1 597 případech se jednalo o náhlou srdeční smrt. Betablokátory snížily relativní riziko náhlé smrti oproti placebu o 31 procent, k zabránění jedné události bylo třeba léčit 43 pacientů.

Novější data pocházejí z metaanalýzy 11 velkých studií s betablokátory (Cleland et al., European Heart Journal 2018) s celkovým počtem 14 262 pacientů. Cílem bylo analyzovat, jak uvedené léky fungují u pacientů napříč různými hodnotami ejekční frakce levé komory. Podařilo se prokázat, že i u středně těžké dysfunkce levé komory betablokátory pacientům se srdečním selháním snižují kardiovaskulární mortalitu.

„Velmi zajímavé bylo, že při sinusovém rytmu se podařilo betablokátory snížit i riziko náhlé smrti, a to až do ejekční frakce 40–49 %. Naproti tomu u pacientů s fibrilací síní se efekt vůbec nepodařilo prokázat napříč všemi hodnotami ejekční frakce – od těžké systolické dysfunkce až po téměř normální systolickou funkci levé komory,“ konstatovala MUDr. Hegarová.

Betablokátory tedy disponují přesvědčivými důkazy pro snížení rizika náhlé smrti u pacientů s HFrEF i HFmrEF. Nabízí se ale otázka, zda ovlivňují toto riziko i u pacientů s fibrilací síní – pravděpodobně ne.

Inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACEI)

Ve studii CONSENSUS byli zařazeni pacienti se srdečním selháním třídy NYHA III a IV, tedy velmi těžce nemocní. Byli randomizováni k užívání buď enelaprilu, nebo placeba. Výskyt náhlé srdeční smrti byl v obou ramenech shodně 11 procent. „Nejenže to je hodně, ale znamená to, že léčba riziko vůbec neovlivnila,“ připomněla MUDr. Hegarová a dodala: „Lámala jsem si hlavu nad tím, jak je to možné. Pak jsem si všimla, že tři čtvrtiny účastníků studie byly léčeny digoxinem. A protože studie CONSENSUS byla publikována devět let před zveřejněním výsledků studie DIG, která ukázala, že v praxi je nutno monitorovat koncentrace digoxinu, aby se nezvyšovalo riziko náhlé smrti, jsem přesvědčena o tom, že se na tom, proč nebyl prokázán efekt enelaprilu, podílela právě léčba digoxinem.“

Metaanalýza studií s ACEI po infarktu myokardu (Domanski et al., Journal of the American College of Cardiology 1999) ukázala, že mezi nimi byly sice některé, např. AIR či TRACE, v nichž došlo ke snížení rizika náhlé smrti, ale celkově napříč studiemi ke zlepšení nedošlo. „Jediné, co lze s jistotou říci, je, že podáváním ACEI pacientům po infarktu myokardu rozhodně neubližujeme a riziko náhlé smrti nezvyšujeme, ale zřejmě je ani příliš neovlivňujeme. Nicméně s ohledem na pluripotentní působení ACEI stojí za to, abychom je podávali i nadále,“ uvedla MUDr. Hegarová.

Blokátory receptoru AT₁ pro angiotensin II

Jistou naději přinesla studie ELITE s losartanem oproti kaptoprilu, ale byla poměrně malá (cca 700 pacientů), a navíc mortalita nebyla jejím primárním cílovým ukazatelem. Jediná studie, která se alespoň přiblížila možnosti ovlivnit náhlou smrt a která dosáhla mírné statistické významnosti, byla CHARM s kandesartanem. Za svůj výsledek snížení relativního rizika náhlé srdeční smrti o 15 procent ale vděčí jen svým ramenům CHARM‑Alternative a CHARM‑Added, kam byli zařazeni pacienti se srdečním selháním, kteří buď netolerovali ACEI, anebo naopak kterým byl ACEI k léčbě přidán. To jsou tedy dvě populace nemocných, u kterých lze riziko náhlé smrti pomocí sartanů pozitivně ovlivnit.

Antagonisté mineralo­kortikoidních receptorů (MRA)

Spironolakton ve studii RALE u velmi těžkých pacientů s NYHA II–IV (n = 1 663), kteří již byli léčeni ACEI, snížil riziko náhlé smrti o 29 procent.

Eplerenon ve studii EPHESUS snížil riziko náhlé smrti o 21 procent. V podskupině pacientů s těžkou dysfunkcí levé komory pak dokonce o 33 procent. Tento trend byl potvrzen i ve studii EMPHASIS, do které ale byli zařazeni pacienti s mnohem méně pokročilým srdečním selháním. Nicméně MRA disponují přesvědčivými důkazy snížení rizika náhlé smrti pro HFrEF.

Inhibitory angiotensinového receptoru a neprilysinu (ARNI)

„Výsledky sprironolaktonu a eplerenonu nás přivedly k úvaze, že cokoli významným způsobem ovlivňuje fibrózu myokardu, to zasahuje i do ovlivnění náhlé smrti,“ uvedla MUDr. Hegarová a pokračovala: „Máme důkazy, že ARNI, v našich podmínkách konkrétně sakubitril/valsartan, významným způsobem snižují výskyt všech markerů fibrotizace myokardu. Ve studii PARADIGM významně snížily mortalitu pacientů s HFrEF. V subanalýze PARADIGM se ukázalo, že mohou mít také poměrně mocný vliv na náhlou srdeční smrt u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory. Z metaanalýzy studií PARADIGM a PARAGON víme, že ze sakubitril/valsartanu profitují nemocní s HFrEF napříč hodnotami ejekční frakce až do téměř 50 %. Ale nemáme zatím údaje o tom, zda profitují také z hlediska redukce rizika náhlé srdeční smrti, k tomu zatím neumíme poskytnout důkazy.“

Inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT‑2)

Je známo, že tzv. glifloziny (dapagliflozin, empagliflozin) významně ovlivňují fibrózu myokardu, mohly by tedy ovlivňovat i výskyt náhlé smrti. „Zdálo se být poměrně podezřelé, že by léky, které ovlivňují zpětné vstřebávání glukózy v proximálním tubulu, mohly ovlivňovat i prognózu pacientů se srdečním selháním. Zatím všechny léky, které to dokázaly, zasahovaly mnohem hlouběji do patofyziologie srdečního postižení,“ připomněla MUDr. Hegarová. Nicméně, jak vzápětí zdůraznila, to dokážou i glifloziny. Inhibují totiž kalmodulin dependentní proteinkinázu II, což je jedna z mitogenních kináz, která hraje roli v patofyziologii selhávajícího myokardu, mj. prostřednictvím zhoršování kalciového overloadu a ovlivněním řady kanálů – sodíkoproteinového kotransportéru, sodíkových iontů aj. Jsou zde tedy jisté předpoklady, že by glifloziny mohly ovlivnit i riziko náhlé smrti, důkazy pro to však zatím nejsou.