Farmakologické ovlivnění hypertenze u pacientů s diabetes mellitus

Souhrn

Hypertenze je častou komorbiditou u pacientů s diabetes mellitus, přičemž správná kontrola krevního tlaku významně redukuje riziko makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací. Pacienti s diabetem by měli dosáhnout cílové hodnoty krevního tlaku, která je < 130/80 mm Hg. Preferenční terapii při současném výskytu diabetu a hypertenze představují inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE), které mohou zpomalit progresi renálního selhání a snížit kardiovaskulární mortalitu. U pacientů, kteří netolerují inhibitory ACE, jsou alternativou blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II, které rovněž zabraňují progresi diabetické nefropatie. Thiazidová diuretika v kombinaci s inhibitory ACE nebo s blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II poskytují možnost dalšího zvýšení antihypertenzního účinku. Riziko významných metabolických poruch je při použití nižších dávek těchto léčiv minimální. Příznivý účinek v terapii hypertenze u pacientů s diabetem mají také beta-blokátory a blokátory kalciového kanálu. Beta-blokátory snižují počet kardiovaskulárních příhod a jsou užitečnou součástí kombinované farmakoterapie. Dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu by měly zůstat vyhrazeny pro pacienty, kteří netolerují preferované léky, nebo pro ty, kteří k dosažení cílových hodnot krevního tlaku vyžadují další posílení terapie. Mnoho pacientů s diabetem vyžaduje kombinovanou léčbu více antihypertenzivy.

Summary

Hypertension is a common comorbidity in patients with diabetes, and adequate control of blood pressure significantly reduces the risk of macrovascular and microvascular complications. Patients with diabetes should achieve a target blood pressure of less than 130/80 mm Hg. The use of angiotensin-converting enzyme inhibitors may slow progression to kidney failure and cardiovascular mortality; these agents are the preferred therapy for managing coexisting diabetes and hypertension. Angiotensin receptor blockers can prevent progression of diabetic kidney disease and are a first-line alternative for patients intolerant of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Thiazide diuretics provide additional antihypertensive effects when combined with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers. With lower doses of these drugs, the risk of clinically significant metabolic alterations is minimal. Beta blockers and calcium channel blockers also have beneficial effects in managing hypertension in patients with diabetes. Beta blockers reduce cardiovascular events and are useful in a multidrug regimen. Dihydropyridine calcium channel blockers should be reserved for patients intolerant of preferred agents or those who need additional therapy to achieve target blood pressure. Many patients with diabetes require combination therapy with multiple antihypertensive agents.

Přibližně 23,6 milionu dospělých ve Spojených státech amerických má diabetes mellitus.¹ Hypertenze je u těchto pacientů častou komorbiditou, vyskytuje se u nich 1,5–3krát častěji než u těch, kteří diabetes nemají.^2,3 Nemoci srdce a cévní mozkové příhody přispívají k 65 % úmrtí u pacientů s diabetes mellitus,⁴ přičemž hypertenze představuje hlavní rizikový faktor pro tyto makrovaskulární komplikace. Hypertenze na­víc významně zvyšuje riziko mikrovaskulárních komp­likací, jako je nefropatie a retinopatie.^2,3 Studie UKPDS 38 prokázala, že přísná kontrola hypertenze souvisí s významným po­klesem rizika vzniku cévní mozkové příhody, makrovaskulárních komplikací a morta­litou spojenou s diabetem.⁵ Ve studii HOT (Hypertension Optimal Treatment) byl u pacientů s diabetem, kteří měli diastolický krevní tlak  < 80 mm Hg, pozorován 50% pokles kardiovaskulárních příhod v po­rovnání s pacienty, kteří měli diastolický TK < 90 mm Hg.⁶ Kontrola hypertenze je u pacientů s diabetem ve vztahu k poklesu kardiovaskulárního rizika klíčová. Je integrální součástí komplexního léčebného plánu, který by měl zahrnovat optimální léčbu diabetu a hyperlipidémie, užívání kyseliny acetylsalicylové a změnu životního stylu.

Doporučení

Dosavadní znalosti podporují agresivní přístup k dosažení cílových hodnot krevního tlaku u pacientů s diabetem. Konsensuální doporučení Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure,⁷ American Diabetes Association (ADA)⁸ a National Kidney Founda­tion (NKF)⁹ stanovují u pacientů s dia­betem cílové hodnoty krevního tlaku < 130/80 mm Hg. ADA rovněž doporučuje, aby byl krevní tlak měřen u každého nově příchozího pacienta.^2,8 Pacienti s diabetem, kteří mají systolický TK 130–139 mm Hg nebo diastolický TK 80–89 mm Hg, by se v průběhu tří měsíců měli pokusit o změnu životního stylu (tab. 1^2,7,10).^7,8 Pacienti, u nichž se ani přes změnu životního stylu nepodaří dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku < 130/80 mm Hg, a ti, u nichž je krevní tlak > 140/90 mm Hg, by měli být léčeni farmakologicky. Vzhledem ke znepokojujícím údajům svědčícím o tom, že výrazné snižování diastolického krevního tlaku může být spojeno s nárůstem počtu kardiovaskulárních příhod, by měl být tlak krve snižován postupně. Snižování diastolického krevního tlaku pod 60 mm Hg se nedoporučuje, zvláště ne u pacientů s přidruženou ischemickou chorobou srdeční.^7,11

Farmakologická léčba

Inhibitory ACE

Jako první linie antihypertenzní léčby u pacientů s diabetem se v prevenci nebo oddálení mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací diabetu doporučuje podání inhibitorů ACE.^2,8,9 Inhibitory ACE oddalují progresi diabetické nefropatie^7–9 a ve srovnání s ostatními antihypertenzi­vy­ jsou účinnější v oddálení renálního selhání (definovaného jako pokles glo­merulární filtrace pod 15 ml/min/1,73 m² nebo potřeba dialýzy) u pa­cien­tů s hypertenzí a diabetem 1. typu s mikroalbuminurií.⁹ Ve studii HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) byli pacienti s diabetem a alespoň jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem randomizováni do skupin, kde dostávali denně buď 10 mg ramiprilu, nebo placebo.¹² Pacienti ve skupině s účinnou léčbou vykazovali významně nižší celkovou úmrtnost (10,8 % vs. 14,0 %; NNT [number needed to treat] = 32) a nižší riziko smrti vyplývající z kombinace infarktu myokardu (IM), cévní mozkové příhody nebo dalších kardiovaskulárních příhod (15,3 % vs. 19,8 %; NNT = 23). Systematický přehled použití inhibitorů ACE u pacientů s diabetickou nefropatií ukázal, že léčba maximálními, ještě tolerovanými dávkami byla spojena s významným poklesem rizika celkové úmrtnosti.¹³ Celková úmrtnost nebyla snížena, jestliže byli nemocní léčeni nanejvýš polovinou maximální dávky.¹³ Protože inhibitory ACE redukují komplikace diabetu, měli by být pacienti s hypertenzí a diabetem léčeni kombinací, jež zahrnuje inhibitor ACE (nebo blokátor receptoru AT₁ pro angiotensin II [sartan], není-li inhibitor ACE tolerován).⁸ U pacientů s diabetem a chronickým onemocněním ledvin stadia 1–4 doporučuje National Kidney Foundation podání inhibitorů ACE a sartanů jako první linii léčby hypertenze.⁹ Nicméně zahájení léčby inhibitory ACE nebo sartany může způsobit přechodné snížení glomerulární filtrace a z toho vyplývající vzestup sérového kreatininu.¹⁴ Někteří lékaři proto váhají, zda pokračovat v léčbě těmito preparáty, zvláště u pacientů s onemocněním ledvin. Přechodné zvýšení kreati­ninu o méně než 30 % vstupních hodnot je asociováno s následnou prevencí zhoršení renální funkce a ne­mělo by být důvodem k zastavení léčby.^14-16 Akutní vzestup sérové koncentrace kreatininu nad 30 % vstupních hodnot nebo rozvoj hyperkalémie by měl vést k rychlé redukci dávky nebo k přerušení podávání inhibitoru ACE či sartanu.^14,15

Blokátory receptoru AT₁ pro angiotensin II

V terapii hypertenze u pacientů s diabetem se vedle inhibitorů ACE přednostně používají blokátory receptoru AT₁ pro angiotensin II (sartany), které rovněž snižují výskyt diabetických komplikací (tj. progresi renálního postižení).⁸ V randomizované, kontrolované studii pacientů s diabetem 2. typu a časnou nefropatií nebyl při podání telmisartanu pozorován menší účinek v prevenci snížení glomerulární filtrace než u enalaprilu.¹⁷ U žádného z pacientů nedošlo během pěti let trvání studie k rozvoji konečného stadia renálního onemocnění a počet kardiovaskulárních příhod i úmrtí ze všech příčin byly v obou skupinách srovnatelně nízké.

Sartany jsou účinné v oddálení roz­voje selhání ledvin u pacientů s diabetem 2. typu, hypertenzí a mikro­albuminurií.^8,9,18,19 Rozsáhlá randomizovaná, kontrolovaná studie prokázala, že použití losartanu významně snižuje progresi do konečného stadia renálního onemocnění ve srovnání s placebem (19,6 % vs. 25,5 %; NNT = 17).¹⁸ U pacientů léčených losartanem byl zjištěn nižší výskyt srdečního selhání, které vyžadovalo hospitalizaci; nicméně kardiovaskulární a celková mortalita se mezi léčenou a kontrolní skupinou nelišila.¹⁸ Po­dobně nebyla v přehledové práci zkoumající použití sartanů u pacientů s diabetickou nefropatií zaznamenána významná redukce celkové mortality ve srovnání s placebem.¹³ Protože však nejsou k dispozici údaje potvrzující jejich přínos ve smyslu snižování úmrtnosti u pacientů s diabetem a onemocněním ledvin, měly by být sartany vyhrazeny pro pacienty, kteří nesnášejí inhibitory ACE.

Renoprotektivní účinek inhibitorů ACE a sartanů není závislý na jejich antihypertenzním účinku. Proto je kombinace inhibitoru ACE a sartanu metodou volby u pečlivě vybraných pacientů s makroalbumin­urií bez ohledu na kontrolu krevního tlaku.⁹ Přestože má tato léčebná kombinace větší antiproteinurický účinek než monoterapie jedním z nich, neexistuje důkaz o tom, že zlepšuje klinické výsledky více než léčba jen jedním z těchto preparátů či léčba jinou kombinací léčiv.⁹

Diuretika

U pacientů s diabetem jsou v léčbě hypertenze přínosná thiazidová di­uretika, a to buď v monoterapii, nebo jako součást kombinované léčby.⁷ Ve studii SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) snížil chlortalidon počet kardiovaskulárních a ce­rebrovaskulárních příhod u pa­cientů s diabetem 2. typu a izolovanou systolickou hypertenzí.²⁰ Studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) neprokázala vý­znamný rozdíl v četnosti fatální ICHS, nefatálních infarktů myokardu nebo celkové mortality u pacientů s diabetem, kteří byli léčeni kombinací založenou na chlortalidonu v po­rovnání s těmi, kteří byli léčeni lisinoprilem nebo amlodipinem.²¹ U pa­cientů léčených chlortalidonem byla zjištěna nižší incidence srdečního sel­hání. Thiazidová diuretika jsou méně účinná u pacientů se sníženou renální funkcí;³ pacienti s glomerulární filtrací < 50 ml/min/1,73 m² mohou vyžadovat kličková diuretika.⁸

Potenciálním problémem mohou být při použití thiazidových diuretik poruchy glycidového a lipidového metabolismu. Vyšší dávky byly spojeny se zvýšením koncentrace cholesterolu a triglyceridů a se zhoršením glukózové tolerance; takové dávky se však v běžné praxi nepoužívají.^3,22 Při použití nízkých nebo středních dávek (tj. do 25 mg hydrochlorothiazidu denně), je riziko klinicky významné alterace glukózového metabolismu minimální. Významnější je fakt, že tyto látky snižují riziko kardiovaskulárních příhod a celkové morta­lity.^7,21,22

Beta-blokátory

Beta-blokátory představují užitečný doplněk v případě nutnosti kombinované terapie k dosažení cílového krevního tlaku u pacientů s diabetem.⁷ U pacientů se vstupní tepovou frekvencí > 84/min mají beta-blokátory v kombinaci s inhibitory ACE přídatný antihypertenzní účinek.¹⁶ Ve studii UKPDS 39 byl účinek ateno­lolu srovnatelný s inhibitorem ACE v redukci výskytu mikrovaskulár­ních komplikací, infarktu myokardu, úmrtí v důsledku diabetu a celkové mortality.²³ Beta-blokátory kromě toho významně snižují úmrtnost pacientů po infarktu myokardu a úmrtnost v souvislosti se srdečním sel­há­ním.^2,3,11 U pacientů s diabetem, ische­mickou chorobou srdeční a stabilní anginou pectoris jsou důležitou součástí antihypertenzních režimů.^7,9,11

V minulosti lékaři váhali s použitím beta-blokátorů u pacientů s diabetem kvůli obavám, že budou při jejich užívání zamaskovány hypoglykemické symptomy nebo že bude zhoršeno zotavování se z hypoglykémie. Nicméně studie UKPDS 39 neprokázala žádný rozdíl v počtu menších či větších hypoglykemických­ epizod u pacientů léčených atenololem ve srovnání s těmi, kteří byli lé­čeni captoprilem.²³ Lékaři se také obá­vali, že by beta-blokátory mohly ­zhor­šovat inzulinovou senzitivitu a glu­kózovou intoleranci.^7,24 Tyto změny jsou však obvykle klinicky málo významné a v případě potřeby mohou být zvládnuty úpravou diabetické terapie. U většiny pacientů je přínos z podání beta-blokátorů ve smyslu snížení kardiovaskulární mor­bidity a mortality větší než relativně malé riziko alterace kontroly glukózového metabolismu.^3,7

Carvedilol zhoršuje inzulinovou senzitivitu u pacientů s diabetem s menší pravděpodobností než ostatní beta-blokátory.^24,25 Tato vlastnost je připisována vazodilatačnímu účinku v souvislosti s blokádou a-receptorů. Není však známo, zda neutrálnější metabolický účinek vede také k redukci morbidity a mortality.

Blokátory kalciových kanálů

Výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetem a hypertenzí snižují také dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů, nicméně pokud jde o některé sledované veličiny kardiovaskulární morbidity, jsou považovány za léky další volby.^7,26 Ve studii Systolic Hypertension in Europe měli pacienti léčení nitrendipinem (v USA není k dispozici) významně nižší výskyt kardiovaskulárních příhod a mortality ve srovnání s kontrolní skupinou, ale mnoho pacientů také současně užívalo inhibitory ACE nebo diuretika k dosažení cílového krevního tlaku.²⁶ Studie ALLHAT neprokázala výrazný rozdíl v incidenci nefatálního infarktu myokardu, fatální ischemické choroby srdeční a celkové mortality u pacientů léčených amlodipinem ve srovnání s pacienty léčenými diuretikem, avšak podávání amlodipinu bylo spojeno s větším výskytem srdečního sel­hání (RR 1,39; 95% IS 1,22–1,59).²¹ Dvě velké randomizované, kontrolované studie prokázaly zvýšené riziko fatálního a nefatálního infarktu myokardu u pacientů s diabetem 2. typu léčených dihydropyridinovým blo­kátorem kalciových kanálů v porovnání s pacienty léčenými inhibitorem ACE.^27,28 Kardiovaskulární ani celková mortalita však u těchto dvou léčebných režimů nebyla významně od­lišná.

Velká randomizovaná, kontrolovaná studie ukázala, že kardiovaskulární morbidita a mortalita u pacientů­ léčených non-dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů (verapamilem) byla srovnatelná s kar­dio­vaskulární morbiditou a mortalitou pacientů léčených beta-blokátorem.²⁹ Druhá studie dosáhla podobných výsledků v případě porovnání režimu s verapamilem a beta-blokátorem nebo diuretikem.³⁰ Dihydropyridinové a non-dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů jsou méně účinné ve zpomalování progrese diabetické nefropatie než inhibitory ACE a sartany.⁹ V jedné velké studii byl amlodipin méně účinný než irbesartan a v redukci progrese do konečného stadia onemocnění ledvin nebyl účinnější než placebo.¹⁹ Protože dle některých výsledků jsou blokátory kalciových kanálů u pacientů s diabetem až léky další volby, měly by být ponechány pro pacienty, kteří netolerují preferovaný přípravek nebo kteří potřebují doplňující preparát k do­sažení cílového krevního tlaku.^2,9

Přístup k pacientovi

Většina pacientů s diabetes mellitus vyžaduje k dosažení krevního tlaku < 130/80 mm Hg kombinovanou te­rapii.^2,7-9 Měla by se používat antihypertenziva s různým mechanismem účinku. Existuje několik fixních dávkových kombinací, které by měly být zvažovány pokaždé, když je ke kontrole krevního tlaku zapotřebí více než jeden preparát.³ Obrázek 1 znázorňuje navrhovaný přístup v or­ganizaci léčby hypertenze u pacientů s diabetem.^7-9

V případě, že změnou životního stylu nedosáhneme cílového krevního tlaku, jako první volba jsou indikovány inhibitory ACE,^2,8,9 popř. sartany při intolerancí inhibitorů ACE. Když ani adekvátní titrace dávek inhibitoru ACE nebo sartanu nezajistí uspokojivé snížení krevního tlaku, dalším krokem je přidání thiazidového diuretika.^8,9 Pro většinu pacientů jsou ve třetí linii doporučovány beta--blokátory nebo blokátory kalciových kanálů.⁹

Pokud pacient neužívá na úpravu krevního tlaku beta-blokátor, měl by být doplněn blokátor kalciových ka­nálů (a naopak). Obecně vzato, vzhledem k riziku bradykardie či srdečních blokád bychom se měli vyhnout kombinaci beta-blokátoru s non-dihydropyridinovým blokátorem kal­ciových kanálů. Alternativní přípravky typu alfa-blokátorů a hydralazinu jsou určeny pacientům s re­zistentní hypertenzí. U nich by měla být zvážena míra adherence k léčbě a následné odeslání na subspeciální pracoviště.^2,8 Při hodnocení vysokého krevního tlaku musí být vždy zva­žována i možnost sekundární hypertenze.

PHARMACOLOGIC MANAGEMENT OF HYPERTENSION IN PATIENTS WITH DIABETES n AM FAMILY PHYSICIAN – DECEMBER 1, 2008

Literatura

1. American Diabetes Association. Diabetes statistics. http://www.diabetes.org/diabetes-statistics.jsp. Accessed August 11, 2008.

2. Arauz-Pacheco C, Parrott MA, Raskin P, for the American Diabetes Association. Hypertension management in adults with diabetes. Diabetes Care 2004;27(suppl 1):S65–S67.

3. Arauz-Pacheco C, Parrott MA, Raskin P. The treatment of hypertension in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2002;25(1):134–147.

4. Geiss LS, Herman WH, Smith PJ. Mortality in non-insulin-dependent diabetes. In: Diabetes in America. 2nd ed. Bethesda, Md.: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 1995:233–257. NIH publication no. 95–1468.

5. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group [published correction appears in BMJ. 1999;318(7175):29]. BMJ 1998;317(7160): 703–713.

6. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive bloodpressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351(9118):1755–1762.

7. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al., for the National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report [published correction appears in JAMA. 2003;290(2):197]. JAMA 2003;289(19):2560–2572.

8. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2008. Diabetes Care 2008;31(suppl 1):S12–S54.

9. KDOQI. KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;49(2 suppl 2):S12–S154.

10. Your guide to lowering your blood pressure with DASH. http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/hbp/dash/new_dash.pdf. Accessed August 11, 2008.

11. Rosendorff C, Black HR, Cannon CP, et al., for the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research; American Heart Association Council on Clinical Cardio­logy; and the American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention. Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease: a scientific statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention [published correction appears in Circulation. 2007;116(5):e121]. Circulation 2007;115(21):2761–2788.

12. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICROHOPE substudy. Heart Outcomes ­Prevention Evaluation Study Investigators [published correction appears in Lancet 2000;356(9232):860]. Lancet 2000; 355(9200):253–259.

13. Strippoli GF, Bonifati C, Craig M, Navaneethan SD, Craig JC. Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists for preventing the progression of diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD006257.

14. Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhi­bitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cau­se for concern? Arch Intern Med 2000;160(5):685–693.

15. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and anti­hypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004;43(5 suppl 1):S1–S290.

16. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis 2000;36(3):646–661.

17. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, et al., for the Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Study Group. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in­ type 2 diabetes and nephropathy [published correction appears in N Engl J Med 2005;352(16):1731]. N Engl J Med 2004;351(19):1952–1961.

18. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al., for the RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345(12):861–869.

19. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al., for the Colla­borative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-re­ceptor antagonist irbesartan in patients with nephro­pathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345(12):851–860.

20. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group [published correction appears in JAMA. 1997;277(17):1356]. JAMA 1996;276(23):1886–1892.

21. Whelton PK, Barzilay J, Cushman WC, et al., for the ALLHAT Collaborative Research Group. Clinical outcomes in antihypertensive treatment of type 2 diabetes, impaired fasting glucose concentration, and normoglycemia: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2005;165(12):1401–1409.

22. Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA 2001;286(16):1945–1948.

23. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317(7160):713–720.

24. Kveiborg B, Christiansen B, Major-Petersen A, Torp-Pe­dersen C. Metabolic effects of beta-adrenoceptor antagonists with special emphasis on carvedilol. Am J Cardiovasc Drugs 2006;6(4):209–217.

25. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al., for the GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292(18):2227–2236.

26. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhäger WH, et al. Effects of calciumchannel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. N Engl J Med 1999;340(9):677–684.

27. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier­ RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338(10):645–652.

28. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, et al. Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. STOP Hypertension-2 Study Group. J Hypertens 2000;18(11):1671–1675.

29. Bakris GL, Gaxiola E, Messerli FH, et al., for the INVEST Investigators. Clinical outcomes in the diabetes cohort of the International Verapamil SR-trandolapril study. Hypertension 2004;44(5):637–642.

30. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al., for the ­CONVINCE Research Group. Principal results of the ­Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovas­cular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003;289(16): 2073–2082.

Komentář

Autor: Prof. MUDr. Hana Rosolová, CSc.

Současný výskyt arteriální hypertenze a diabetes mellitus je častý a u obou pohlaví roste s věkem; kombinace těchto nemocí představuje velmi vysoké riziko rozvoje mikrovaskulárních i makrovaskulárních diabetických komplikací.¹ I když většina doporučení v prevenci kardiovaskuláních nemocí cituje Haffnerovu studii, podle které je diabetes mellitus považován za ekvivalent ischemické choroby srdeční, existují studie prokazující, že riziko vaskulárních komplikací je mezi nemocnými s diabetem různé. Pokud má diabetik zároveň vyšší krevní tlak, event. další rizikové faktory typické pro metabolický syndrom, jeho riziko vaskulárních komplikací je oproti diabetikovi bez těchto faktorů významně vyšší.²

V rámci prevence aterosklerotických vaskulárních nemocí, diabetické nefropatie a selhání ledvin, diabetické retinopatie a neuropatie je velmi důležitá včasná a intenzivní léčba arteriální hy­pertenze. Doporučení léčby hypertenze se u nemocných s diabetes mellitus shodují v cílové hodnotě klidového kasuálního krevního tlaku, která by měla být < 130/80 mm Hg; pokud má nemocný nefropatii s proteinurií, je třeba snižovat krevní tlak na < 120/75 mm Hg. Otázkou však zůstává, zda zahájit farmakologickou léčbu (po zahájení nefarmakologického ovlivnění krevního tlaku) při hodnotách krevního tlaku ≥ 140/90 mm Hg, jak uvádí citovaný článek, anebo již při vysokém normálním krevním tlaku, tj. 130–139/80–89 mm Hg, který představuje podle řady epidemiologických studií vyšší riziko vaskulárních komplikací oproti normálnímu nebo optimálnímu krevnímu tlaku, tj. < 130/80 mm Hg, resp. < 120/80 mm Hg.³

V posledních dvaceti letech byla velmi intenzivně diskutována otázka, zda k prevenci mikrovaskulárních nebo makrovaskulárních komplikací stačí do­statečné snížení krevního tlaku, anebo také vhodný výběr antihypertenziv. Většina dosud provedených klinických studií prokázala, že moderní antihypertenziva (inhibitory ACE, event. blokátory receptorů AT₁ pro angiotensin II a blokátory kalciových kanálů) jsou vhodnější oproti standardní terapii diuretiky a beta-blokátory, a to jak z metabolického, tak i kardiovaskulárního hlediska. Ve shodě s uvedeným článkem jsou inhibitory ACE, resp. blokátory receptorů AT₁ pro angiotensin II léky první volby pro léčbu arteriální hypertenze u nemocných s dia­betem, a to pro jejich metabolicky protektivní, antiproliferativní, proti­zánětlivé i fibrinolytické vlastnosti. V žád­ném případě však nelze souhlasit s ná­zorem, že thiazidová diuretika jsou lé­kem druhé volby do kombinace s inhibitory systému renin-angiotensin. I když bylo prokázáno, že nemocní s diabetes mellitus mají oproti nediabetikům vyšší aktivitu sympatického nervového systému a akumulují větší množství sodíku a vody, proč volit thiazidová diuretika, o nichž je známo, že v přímé závislosti na dávce zhoršují inzulinovou rezistenci a dyslipidémii. Studie ADVANCE provedená u nemocných s diabetes mellitus prokázala, že kombinace perindoprilu s indapamidem byla významně účin­nější na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu oproti standardní terapii. Inda­pamid má kromě mírného diuretického účinku přímé i nepřímé vaskulární účinky.⁴

Vhodnější volbou je kombinace inhibitorů renin-angiotensin a blokátorů kalciových kanálů, a to především fenylalkylaminového typu, které redukují aktivitu sympatiku a jejichž kombinace má velmi dobrý antiproteinurický nefroprotektivní účinek, jak prokazuje studie BENEDICT.⁵ Kombinace těchto léků ve studii INVEST prokázala, že nemocní s ICHS a arteriální hypertenzí profitují z této léčby stejně, jako nemocní léčení atenololem a inhibitorem ACE, pokud nemají známky srdečního selhání.⁶ Naše plzeňská studie nemocných s diabetes mellitus 2. typu prokázala, že kombinovaná léčba trandolaprilem v dávce 4 mg denně a verapamilem v dávce 240 mg denně významně ovlivnila nejen krevní tlak a tepovou frekvenci, ale i glykémii a inzulinémii na lačno a typickou dyslipidémii.⁷

Při neuspokojivé kontrole krevního tlaku u diabetiků kombinací inhibitoru ACE, indapamidu a blokátoru kalciových kanálů, lze přidat jako další lék do kombinace metabolicky protektivní, cen­­trálně působící antihypertenziva typu imidazolinových aktivátorů, která redukují aktivitu centrálního i periferního sympatiku, jsou metabolicky protektivní (zlepšují inzulinovou senzitivitu), snižují hmotnost a nezhoršují lipidémii.⁸ Ve speciálních klinických situacích je samozřejmě třeba indikaci antihypertenziv přizpůsobit podle současných doporučení léčby a prevence daných nemocí; např. u nemocného s diabetem, hypertenzí a stavem po aterosklerotické vaskulární příhodě je samozřejmě indikován kardioselektivní beta-blokátor, jehož alternativou je u nemocných bez srdeční dysfunkce verapamil apod.

Závěrem lze konstatovat, že článek Whalena a Stewarta vychází z Doporučení JNC (Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) VII z roku 2003, ADA (American Diabetes Association) z roku 2008 a NKF (National Kidney Foundation) z roku 2007, které se (jak je známo) ve srovnání s evropskými doporučeními i s našimi českými doporučeními z roku 2007 v určitých aspektech liší, mimo jiné i v léčbě hypertenze u diabetu.

Literatura

1. Osler JR, Materson BJ, Epstein M. Diabetes mellitus and hypertension. Cardiovasc Risk Factors 1990;1:25–46.

2. Després JP. Metabolic syndrome is a crucial feature for cardiovascular risk in diabetic patients. Europ Heart J 2008;Suppl 10:B24–B33.

3. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disese N Engl J Med 2001;345:1291–1297.

4. ADVANCE Collaborative Group. Effects of the fixed combination of perindopril and indapamid on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Published online Sept 2 2007; DOI:10.1016/S0140-6736(07)61303-8.

5. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, et al. Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (Benedict) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004;351:1941–1951.

6. Pepine C J, Handberg EM, Cooper DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patiemts with coronary artery disease. The International Verapamil – Trandolapril Study (INVEST): A randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2805–2816.

7. Rosolová H, Čech J, Šefrna F. Léčba hypertenze u diabetiků inhibitorem ACE trandolaprilem – multicentrická studie. Vnitř Lék 2002;48:701–706.

8. Rosolová H. Sympatický nervový systém a kardiovaskulární riziko. Praha: Maxdorf, 2000.

Zdroj: