Farmakoterapie obezity může ovlivnit i spánkovou apnoi

Nová antiobezitika z lékové skupiny inkretinových analog vykazují skutečně přesvědčivá data, pokud se jedná o redukci hmotnosti. Přibývají ale i důkazy o jejich dalších pozitivních účincích – může jít o ovlivnění krevního tlaku, snížení tendence k závislosti na alkoholu a nově také efekt na obstrukční spánkovou apnoi. Ta kromě toho, že významně snižuje kvalitu života, je poměrně silným rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění.

Obstrukční spánková apnoe (OSA) je jednou z nejčastějších poruch dýchání vázaných na spánek. Je charakterizována opakovaným kolapsem hltanu během spánku, který vede k apnoím a hy­po­pnoím s následnou hypoxémií a hyperkapnií. Vyvolávající příčinou je nejčastěji anatomická překážka v dýchacích cestách, často spojená s obezitou, ukládáním tuku nebo deformitami v dýchacích cestách. OSA je doprovázena klinicky významnými příznaky, jako je nadměrná denní spavost, a je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění. Onemocnění je v populaci relativně velmi běžné, udává se, že celosvětově je postiženo více než 900 milionů osob (převažují muži), přičemž až 40 procent pacientů má středně těžkou až těžkou OSA. Onemocnění má závažné medicínské i socioekonomické dopady.

Léčba nemocných s OSA se historicky zaměřovala na mechanickou podporu během spánku. Terapie pozitivním tlakem v dýchacích cestách (PAP) zlepšuje index apnoe–hypopnoe (AHI, tj. počet apnoí a hypopnoí během jedné hodiny spánku) a snižuje příznaky související s obstrukční spánkovou apnoí, ale její celková účinnost může být negativně ovlivněna nedostatečnou adherencí. Operace horních cest dýchacích, včetně stimulace hypoglosálního nervu, sice může být účinná, avšak využitelná je pouze pro úzký okruh nemocných. V současné době neexistuje žádná jednoznačně spolehlivá farmakologická intervence.

Jedním z etiologicky nejvýznamnějších reverzibilních rizikových faktorů OSA a jejích komplikací je nadměrná adipozita. Přínos podstatného snížení hmotnosti při léčbě pacientů s obstrukční spánkovou apnoí je dobře znám, a proto se mnohá klinická doporučení shodují na potřebě redukce tělesné hmotnosti s cílem dosáhnout zlepšení spánkové apnoe. Je zde tedy diskutována farmakologická intervence cílená na léčbu nadváhy/obezity, jež by mohla usnadnit holistický přístup, kterého nelze plně dosáhnout výše uvedenými způsoby mechanické léčby. V tomto kontextu se otevírá prostor pro antiobezitickou léčbu zahrnující i antiobezitika s mechanismem účinku spočívajícím v modulaci inkretinového systému.

Tirzepatid je dlouhodobě působící duální agonista receptorů pro glukózo‑dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) a glukagonu podobný peptid‑1 (GLP‑1). Léčba tirzepatidem vedla k významnému snížení nadměrné tělesné hmotnosti, zlepšení krevního tlaku a snížení markerů zánětu a dysfunkce cévního endotelu. Může mít potenciál být účinná u osob s OSA.

Na možný přínos tirzepatidu v léčbě OSA u osob s obezitou se zaměřily studie SURMOUNT‑OSA. Jednalo se o dvě dvojitě zaslepené, randomizované, kontrolované studie fáze III zahrnující dospělé se středně těžkou až těžkou obstrukční spánkovou apnoí (AHI > 15) a obezitou (n = 469). Do studie 1 byli zařazeni pacienti, kteří nebyli schopni nebo ochotni používat terapii pozitivním tlakem v dýchacích cestách (PAP). Do studie 2 byli zařazeni pacienti na terapii PAP. Ve studii 1 byl průměrný věk pacientů 48 let, 33 procent byly ženy, 35 procent mělo středně těžkou OSA, 63 procent mělo těžkou OSA, 65 procent mělo prediabetes, 76 procent mělo hypertenzi, 10 procent mělo srdeční poruchy a 81 procent mělo dyslipidémii. Pacienti měli na Epworthské spánkové stupnici (ESS) průměr 10,5.

Ve studii 2 byl průměrný věk pacientů 52 let, 28 procent byly ženy, 31 procent mělo středně těžkou OSA, 68 procent těžkou OSA, 57 procent mělo prediabetes, 77 procent mělo hypertenzi, 11 procent mělo srdeční poruchy a 84 procent mělo dyslipidémii. Pacienti měli průměrnou hodnotu na ESS 10,0.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 tak, aby dostávali buď maximální tolerovanou dávku tirzepatidu (10 mg nebo 15 mg), nebo placebo po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla změna indexu AHI v 52. týdnu oproti výchozímu stavu. Mezi klíčové sekundární cílové parametry patřila procentuální změna AHI a tělesné hmotnosti a změny hypoxické zátěže, zhoršení a poruchy spánku hlášené pacientem, koncentrace C‑reaktivního proteinu stanovená vysoce citlivou metodou (hsCRP) a systolický krevní tlak.

V obou studiích prokázala léčba tirzepatidem statisticky významné a klinicky významné snížení AHI ve srovnání s placebem. Mezi pacienty léčenými tirzepatidem dosáhl větší podíl pacientů alespoň 50% snížení AHI ve srovnání s placebem.

Na počátku studie byl průměrný AHI 51,5 příhody za hodinu ve studii 1 a 49,5 příhody za hodinu ve studii 2, průměrný index tělesné hmotnosti (BMI) byl 39,1 kg/m² ve studii 1 a 38,7 kg/m² ve studii 2.

Ve studii 1 byla průměrná změna AHI v 52. týdnu −25,3 příhody za hodinu (95% CI −29,3 až −21,2) u tirzepatidu a −5,3 příhody za hodinu (95% CI −9,4 až −1,1) u placeba, což představuje odhadovaný léčebný rozdíl −20,0 příhody za hodinu (95% CI −25,8 až −14,2; p < 0,001).

Ve studii 2 byla průměrná změna AHI v 52. týdnu −29,3 příhody za hodinu (95% CI −33,2 až −25,4) u tirzepatidu a −5,5 příhody za hodinu (95% CI −9,9 až −1,2) u placeba, což představuje odhadovaný léčebný rozdíl −23,8 příhody za hodinu (95% CI −29,6 až −17,9; p < 0,001) (viz graf 1).

U tirzepatidu bylo pozorováno významné zlepšení v měřeních pro všechny další předem specifikované klíčové sekundární cílové parametry ve srovnání s placebem.

V souhrnné analýze obou studií došlo u účastníků, kteří dostávali tirzepatid, k významnému snížení skóre PROMIS‑SRI (Short Form Sleep‑related Impairment) a PROMIS‑SD (PROMIS Short Form Sleep Disturbance).

U účastníků obou studií, kteří dostávali tirzepatid, došlo k významnému snížení tělesné hmotnosti, koncentrací CRP stanoveného vysoce citlivou metodou (hsCRP). Léčba tirzepatidem vedla k průměrnému snížení systolického krevního tlaku o 9,0 mm Hg a diastolického krevního tlaku o 3,8 mm Hg v 52. týdnu. U pacientů užívajících placebo byl pokles systolického krevního tlaku o 2,5 mm Hg a diastolického krevního tlaku o 1,0 mm Hg.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky tirzepatidu byly gastrointestinální povahy, byly většinou mírné až středně závažné a vyskytovaly se nejčastěji během fáze zvyšování dávky. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly s obdobnou četností u pacientů léčených tirzepatidem i placebem. V žádné ze studií nebyla hlášena úmrtí (viz graf 2).

Léčba tirzepatidem u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou obstrukční spánkovou apnoí a obezitou ve studiích SURMOUNT‑OSA vedla k významnému a klinicky relevantnímu zlepšení syndromu spánkové apnoe, který byl provázen významným zlepšením hypoxické zátěže pacientů, které vystihuje snížení rizika kardiovaskulárních komplikací a úmrtí ve vazbě na OSA. Prokázáno bylo také snížení krevního tlaku a známek zánětu, což jsou významné rizikové kardiovaskulární faktory u pacientů s obezitou a OSA. Zlepšení AHI bylo ve studiích konzistentní bez ohledu na souběžnou terapii PAP.    

Reference

Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al.; SURMOUNT‑OSA Investigators. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. N Engl J Med. 2024;391(13):1193–1205.