FDA podpořil pembrolizumab napříč nádory podle specifického biomarkeru
Americký regulační úřad FDA vydal rozhodnutí, podle kterého schvalovací řízení pro pembrolizumab u malé podskupiny nemocných se solidními nádory proběhne ve zrychleném řízení. Jde o pacienty, jejichž nádor vykazuje mikrosatelitní instabilitu či deficit tzv. mismatch repair (MSI‑H/dMMR).
Je to vůbec poprvé, co FDA své stanovisko nevymezuje typem nádoru podle postižené tkáně či orgánu, ale podle molekulárněpatologického biomarkeru, který může být přítomen napříč solidními nádory. Předpokládaná indikace zahrnuje dospělé i děti s jakýmkoli nádorem s MSI‑H/dMMR. Mělo by jít o nádory, které navzdory léčbě progredovaly a u nichž není jiná léčebná alternativa. U kolorektálního karcinomu indikace hovoří o nádoru, který progredoval při chemoterapii nebo po ní. Tato indikace vychází z dat od 149 pacientů s nádorem s MSI‑H/dMMR z pěti studií s pembrolizumabem. U těchto nemocných vedla léčba inhibitorem PD‑1 k dosažení objektivní léčebné odpovědi ve 40 procentech případů, u 78 procent z nich přetrvávala odpověď i po šesti měsících.
Základem pro toto řízení je mimo jiné studie fáze II publikovaná na konferenci ASCO 2015 (a simultánně v časopise New England Journal of Medicine), která se zabývala korelací mezi deficitem MMR a účinností imunoterapie.
Práce zahrnula necelou padesátku nemocných především s pokročilým kolorektálním karcinomem. Celková míra odpovědi na pembrolizumab byla 62 procent v případě, že se jednalo o MMR deficitní tumor. Pokud však měl karcinom zachovanou funkci MMR, neodpověděl na sledovanou molekulu nikdo. V případě, že bylo jako uspokojivé hodnoceno i dosažení stabilizace onemocnění, byl rozdíl ještě výraznější, 92 vs. 16 procent. Podobných výsledků bylo dosaženo také u karcinomu endometria a některých gastrointestinálních tumorů, počet zúčastněných pacientů s jinými nádory však byl příliš nízký pro stanovení komplexního závěru.
Tyto výsledky jsou o to důležitější, že karcinom kolorekta dosud nebyl považován za imunodependentní nádor. Závěry zmíněné studie ale naznačují, že i zde existuje skupina nemocných, kteří mohou těžit z léčby založené na ovlivnění kontrolních bodů imunitní reakce.
„Ačkoli byl počet pacientů ve studii spíše nižší, ti, kteří dosáhli odpovědi, si ji většinou drželi po dlouhou dobu a u řady pacientů přetrvává i po uplynutí jednoho roku. V době analýzy rovněž nedošlo ve skupině s deficitem MMR k dosažení mediánu času do progrese a mediánu celkového přežití. Deficit MMR se tak projevil jako slibný genomický marker ve výběru nemocných, kteří by mohli z terapie checkpoint inhibitory profitovat,“ sdělila prof. Dung Leová z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center v Baltimoru v USA a pokračovala: „Deficit MMR vede k akumulaci značného množství mutací v nádorových buňkách. Průměrný počet mutací v MMR deficitním tumoru byl 1 782 ve srovnání se 73 mutacemi v tumoru se zachovaným mechanismem MMR. Takový tumor je pak snadno rozpoznatelný pro buňky imunitního systému, což vysvětluje účinnost léčby, která funguje na principu obnovení jejich aktivity.“
S testováním tohoto biomarkeru již počítají i nová evropská doporučení pro léčbu kolorektálního karcinomu. Říká se v nich, že instabilita genetických vlastností mCRC je přítomna u malého počtu nemocných (4 až 8 procent) a může být užitečná pro predikci lepší prognózy i úspěšnost použití určitých terapeutických postupů u mCRC.
Zdroj: MT