FDA schválila ocrelizumab pro léčbu dvou forem roztroušené sklerózy
Americký Úřad pro kontrolu potravin a léků (FDA) v posledních březnových dnech schválil ocrelizumab (Ocrevus) pro léčbu remitentní‑relabující a primárně progresivní roztroušené sklerózy (RR RS a PP RS). Jde o první léčivý přípravek pro terapii pacientů s PP RS. Podle výsledků klinických studií je ocrelizumab zatím nejúčinnějším lékem pro léčbu roztroušené sklerózy (RS).
Výzkum a vývoj ocrelizumabu byl zahájen před patnácti lety v laboratořích farmaceutické společnosti Genentech, která začala ve spolupráci s akademickými odborníky studovat význam B lymfocytů u RS. Brzy se ukázalo, že B lymfocyty s povrchovým epitopem CD20 hrají v rozvoji RS větší roli, než se původně soudilo. Na základě výsledků časných preklinických experimentů s deplecí B lymfocytů CD20+ byl naplánován program klinických studií u nemocných s RS. Zajímavé je, že u jiných autoimunitních onemocnění ocrelizumab účinný nebyl.
Již v roce 2011 přinesly výsledky klinické studie fáze II překvapení: u dvou třetin léčených pacientů došlo k minimalizaci aktivity RS: neobjevily se žádné nové léze, žádné relapsy, ani nedošlo k progresi disability.
Jak ocrelizumab účinkuje?
Z výsledků klinických studií vyplývá, že CD20+ B lymfocyty jsou klíčovými buňkami při rozvoji zánětu v centrálním nervovém systému (CNS) pacientů s RS, přímo atakují myelinové pochvy a pravděpodobně i samotné neurony. Role B lymfocytů v patogenezi RS je však mnohem komplexnější. Aktivované B lymfocyty jsou prekursory plazmatických buněk, které jsou zodpovědné za produkci protilátek detekovaných v mozkomíšním moku pacientů s RS jako tzv. oligoklonální IgG pásy. Ty jsou považovány za důkaz oligoklonální expanze B lymfocytů nacházejících se přímo v CNS. B lymfocyty jsou také vysoce efektivní antigen‑prezentující buňky, produkují cytokiny a v neposlední řadě vytvářejí v CNS malé útvary – ektopické lymfoidní folikuly spojené s lokálním zánětem a ztrátou neuronů.
Ocrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka cílící na receptor CD20 na B lymfocytech. Mechanismus účinku tohoto léčivého přípravku je založen na depleci CD20+ B lymfocytů. V časných fázích diferenciace B lymfocytů není tento antigen exprimován a obdobně není přítomen ani na plazmatických buňkách. Ocrelizumab tedy eliminuje pouze B lymfocyty uprostřed diferenciační řady.
Klinické studie fáze III
Pro pacienty s RR RS byly naplánovány studie OPERA I a II, třetí studie ORATORIO ověřovala účinnost a bezpečnost ocrelizumabu u PP RS. Předběžné výsledky byly zveřejněny v roce 2015 a závěrečná data v prosinci 2016. Konečné výsledky těchto studií byly uveřejněny letos během výroční konference Americké společnosti pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy (ACTRIMS), která se konala v únoru 2017 v Orlandu.
Ve všech třech jmenovaných studiích byl zaznamenán vysoký podíl pacientů, kteří dosáhli stavu „bez průkazu aktivity onemocnění“ (no evidence of disease activity, NEDA, tj. bez relapsů, bez progrese nálezu na MR i bez progrese disability).
Studie s pacienty s RR RS
Studie OPERA I a II porovnávaly účinky ocrelizumabu proti interferonu β1‑a (IFNβ1‑a) za 24 a 96 týdnů: ve skupině nemocných léčených ocrelizumabem byl o 72 procent vyšší výskyt kritéria NEDA než u pacientů léčených IFNβ1‑a.
Do studií bylo randomizováno celkem 1 656 nemocných s RR RS (821 účastníků ve studii OPERA I a 835 ve studii OPERA II). Ve studii OPERA I dokončilo 96 týdnů 89,3 procenta pacientů ve skupině s ocrelizumabem vs. 82,7 procenta ve skupině s IFNβ1‑a, ve studii OPERA II dokončilo léčbu 86,3 procenta pacientů ve skupině s ocrelizumabem a 76,6 procenta na IFNβ1‑a.
Populace pacientů v obou studiích byla obdobná, bez odlišností v demografických charakteristikách či v průběhu onemocnění. Bylo tedy možné provést souhrnnou analýzu obou studií, tedy celkem 827 nemocných léčených ocrelizumabem a 829 pacientů na IFNβ1‑a.
Ocrelizumab byl podáván v dávce 600 mg ve formě intravenózní infuze každých 24 týdnů až do 96. týdne.
Ve studiích OPERA I a OPERA II vykázal ocrelizumab o 46 procent, resp. o 47 procent nižší ARR v porovnání s IFNβ1‑a (p < 0,001) – viz tabulku 1.
Disabilita byla hodnocena souhrnnou analýzou: podíl pacientů, u nichž byla v 96. týdnu potvrzena progrese disability, byl 9,1 procenta u pacientů léčených ocrelizumabem a 13,6 procenta u nemocných ve skupině s IFNβ1‑a, tj. u ocrelizumabu bylo pozorováno o 40 procent nižší relativní riziko progrese disability (HR = 0,60; 95% CI 0,45–0,81; p < 0,001).
Ke zmírnění disability ve 12. týdnu došlo u 20,7 procenta nemocných léčených ocrelizumabem a u 15,6 procenta ve skupině s IFNβ1‑a.
NEDA
Ve studii OPERA I dosáhlo NEDA v 96. týdnu 47,9 procenta pacientů na ocrelizumabu vs. 29,2 procenta pacientů na IFNβ1‑a. Ve studii OPERA II byly výsledky velmi podobné, NEDA dosáhlo 47,5 procenta pacientů na ocrelizumabu oproti 25,1 procenta ve skupině léčené IFNβ1‑a.
Nálezy na magnetické rezonanci
Průměrný počet gadolinium enhancujících T1‑vážených lézí na MR mozku byl ve studii OPERA I 0,02 u ocrelizumabu a 0,29 u IFNβ1‑a (o 94 procent nižší počet lézí u ocrelizumabu, p < 0,001). Ve studii OPERA II byly prokázány adekvátní hodnoty 0,02 u ocrelizumabu a 0,42 u IFNβ1‑a (o 95 procenta nižší počet lézí u ocrelizumabu, p < 0,001).
Celkový průměrný počet nových nebo zvětšených T2‑vážených lézí na MR byl ve studii OPERA I 0,32 u ocrelizumabu a 1,41 u IFNβ1‑a (o 77 procent nižší počet lézí u ocrelizumabu, p < 0,001). U studie OPERA II byly adekvátní hodnoty 0,33 u ocrelizumabu a 1,90 u IFNβ1‑a (o 83 procent nižší počet lézí u ocrelizumabu, p < 0,001).
Studie ORATORIO u pacientů s PP RS
Do této studie fáze III bylo zařazeno 732 pacientů s PP RS, kteří byli v poměru 2 : 1 randomizováni k léčbě ocrelizumabem nebo k podávání placeba. Ocrelizumab byl podáván v dávce 600 mg v intravenózní infuzi každých 24 týdnů po dobu minimálně 120 týdnů nebo do doby dosažení předem stanovené progrese disability. Primárním cílem bylo procento nemocných s potvrzenou progresí disability ve 12. týdnu. V této době se progrese disability objevila u 32,9 procenta pacientů léčených ocrelizumabem a u 39,3 procenta na placebu (HR = 0,76; 95% CI 0,59–0,98; p = 0,03). Ve 24. týdnu činil podíl pacientů s potvrzenou progresí disability 29,6 procenta u léčených ocrelizumabem vs. 35,7 procenta na placebu (HR = 0,75; 95% CI 0,58–0,98; p = 0,04).
Dalším sledovaným parametrem byla změna rychlosti testu chůze na 25 stop (Timed 25‑Foot Walk, T25‑FW), hodnocená ve 120. týdnu. V tomto testu došlo ke zhoršení výkonu u 55,1 procenta pacientů na placebu ve srovnání s 38,9 procenta pacientů léčených ocrelizumabem (p = 0,04). Celkový objem mozkových lézí na T2‑vážených MR obrazech poklesl u pacientů léčených ocrelizumabem o 3,4 procenta, zatímco u pacientů na placebu stoupl o 7,4 procenta (p < 0,001).
Ztráta objemu mozkové tkáně činila 0,90 procenta u nemocných léčených ocrelizumabem a 1,09 procenta v placebové skupině (p = 0,02).
Souhrnná bezpečnostní data
Bezpečnost a výskyt nežádoucích účinků byly hodnoceny souhrnnou analýzou všech tří výše uvedených studií (tabulky 2 a 3). Je nutné zdůraznit, že při léčbě ocrelizumabem nebyla oproti kontrolním skupinám pozorována zvýšená frekvence vážných infekcí, které jsou obávanou komplikací léčby cílené na B lymfocyty. Nevyskytl se ani žádný případ progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
V řádu jednotlivých procent byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí horních dýchacích cest (nazofaryngitidy), infekcí močových cest, chřipky a orálních herpetických infekcí. V jednom případě byla nutná hospitalizace pro genitální herpes. Další vyhodnocení výskytu vzácných nežádoucích účinků přinese otevřená extenze studie ORATORIO.
V závěrečném hodnocení FDA praví: „Je velmi důležité dbát na bezpečnostní data, protože léčba RS je dlouhodobá. Důležité je, že u pacientů léčených ocrelizumabem nebyl zaznamenán vyšší výskyt závažných infekcí a rovněž výskyt malignit nebyl mimo epidemiologické normy pro populaci pacientů s RS. Nicméně i po registraci ocrelizumabu je nutné provádět pečlivou farmakovigilanci.“
Zdroj: MT