Fibráty mají smysl u vybrané skupiny pacientů
Není jeden lék na všechno a fenofibrát není lék pro všechny diabetiky. Pokud se ale dává pacientům s diabetickou dyslipidémií, tedy s vysokými triglyceridy a nízkým HDL cholesterolem, nemocní z něj profitují. Určitě by byla škoda na něj zanevřít kvůli špatnému designu některých klinických studií. Tak by se dalo shrnout sdělení prof. Hany Rosolové, které zaznělo na jedné z prvních sekcí letošního výročního kongresu České kardiologické společnosti.
Fibráty jsou hypolipidemika, pozitivně působí především na koncentraci triglyceridů a HDL cholesterolu. Přesný mechanismus jejich účinku je dobře znám. Jsou to agonisté PPAR‑ alfa receptorů, jejichž prostřednictvím zasahují do metabolismu lipidů; aktivují lipoproteinovou lipázu, snižují syntézu apo‑CIII, zvyšují syntézu apolipoproteinu A aj. První zástupci této lékové skupiny do praxe vstoupili již v šedesátých letech a od té doby se linie vymezující prostor pro fibráty posouvá tam i zpět. Na to, kde se nachází v současné době, se na sjezdu ČKS zaměřila prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie 2. interní kliniky LF UK a FN v Plzni.
Guidelines s fibráty počítají
Své sdělení zahájila odkazem na poslední doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu a Evropské kardiologické společnosti. Tento dokument s fibráty počítá. Lékem číslo jedna jsou zde statiny, ale fibráty mají své místo u nemocných s aterogenní dyslipidémií, charakterizovanou zvýšenou koncentrací triglyceridů a nízkou koncentrací HDL cholesterolu, která se velmi často vyskytuje u diabetiků 2. typu. Podle platných doporučení ESC/EAS by aterogenní dyslipidémie měla být sekundárním cílem léčby diabetiků 2. typu. Doporučuje se kombinace statinu s fibrátem, případně dalšími hypolipidemiky.
„Víme, že fibráty snižují triglyceridy o 30 až 50 procent a zvyšují koncentraci HDL cholesterolu o 5 až 15 procent. Mají však i další účinky. Remodelují LDL částice, a to tak, že snižují počet malých denzních částic, tedy těch velmi aterogenních, a zvyšují počet větších, méně aterogenních partikulí, jak to prokázala studie SAFARI. Důležitý je i jejich efekt na snížení apolipoproteinu C‑III, a to až o třicet procent. Jsou přitom důkazy o tom, že nízká koncentrace tohoto proteinu je v asociaci s nízkou hladinou triglyceridů a s nízkým výskytem kardiovaskulárních příhod.“ Vývoj studií vymezujících postavení fibrátů není přímočarý. V této souvislosti prof. Rosolová zmínila klinické hodnocení klofibrátu, kde ve skupině s aktivní léčbou sice došlo k redukci počtu kardiovaskulárních příhod, ale zároveň i ke zvýšení celkové úmrtnosti. Podobně citelný zásah přinesly studie hodnotící gemfibrozil v kombinaci se statinem. V nich opět byl zaznamenán pokles kardiovaskulárních příhod, ale také zvýšení incidence myopatií.
Proč s vaničkou studie FIELD nevylít i dítě fenofibrátu
Největší diskuse ale vzbudily výsledky FIELD. Ta sledovala vliv fibrátů (konkrétně fenofibrátu) na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu diabetiků 2. typu. Bylo do ní zařazeno 9 795 pacientů (7 664 bez předchozí kardiovaskulární příhody), kteří byli sledováni v průměru 5,5 roku. Primárního cíle, kterým bylo snížení celkové mortality, dosaženo nebylo, i když ve fenofibrátové větvi došlo ke snížení počtu kardiovaskulárních příhod o 11 procent. Od té chvíle začaly diskuse, zda studie FIELD odpověděla na otázky, které objasnit měla. Této práci bylo vyčítáno především to, že se zaměřila na příliš široce vymezenou populaci pacientů. „Tato studie podle mého názoru neměla vhodný design. Její skeptická interpretace ne vždy zohledňovala fakt, že z převážné části do ní byli zařazeni nemocní s lehkou izolovanou hypercholesterolémií, kteří neměli zvýšené triglyceridy,“ řekla prof. Rosolová.
Významně jiný pohled přinesla subanalýza, ve které se již vyčlenili pacienti s aterogenní dyslipidémií. Celkový počet kardiovaskulárních příhod byl u pacientů s vyššími triglyceridy (více než 2,26 mmol/l) a nízkým HDL cholesterolem (pod 1,3 mmol/l) nižší o plných 26 procent. „Bohužel diabetiků s tímto typem dyslipidémie bylo v celé populaci jen necelých dvacet procent,“ upozornila prof. Rosolová.
Z hlediska fibrátů poměrně novým nálezem byla významná redukce výskytu diabetických mikrovaskulárních komplikací – diabetických retinopatií; při podávání fenofibrátu byl také popsán pokles netraumatických amputací dolních končetin a snížení progrese nefropatie (mikroalbuminurie).
O něco lepší byl podle prof. Rosolové design studie ACCORD, kde již byla skupina diabetiků s aterogenní dyslipidémií předdefinována. Tvořilo ji 941 účastníků studie, kteří měli při vstupním vyšetření koncentrace triglyceridů v horním tercilu a LDL cholesterolu v dolním tercilu ze všech sledovaných, tedy nemocní s triglyceridémií nad 2,3 mmol/l a koncentrací HDL cholesterolu pod 0,9 mmol/l. Nemocní v této podskupině dosáhli průměrné koncentrace LDL cholesterolu 2,1 mmol/l. Přesto měli o 70 procent vyšší relativní riziko velké kardiovaskulární příhody ve srovnání s ostatními pacienty. Primárním sledovaným cílem ve studii ACCORD byla kardiovaskulární mortalita spolu s výskytem nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody.
Hodnocení celé populace zařazených pacientů ukázalo, že přidání fenofibrátu k léčbě simvastatinem vedlo k nevýznamnému snížení výskytu primárního sledovaného cíle o osm procent i jeho jednotlivých komponent. Přidal‑ ‑li se fenofibrát diabetikům s aterogenní dyslipidémií, jejich riziko se snížilo o 31 procent.
„Nová metaanalýza všech fibrátových studií, kterou publikoval F. Sacks v časopise NEJM v roce 2010, prokázala totéž – když má diabetik vyšší triglyceridy, potom efekt fenofibrátu je významný. Fenofibrát není pro všechny, je jen pro ty pacienty, kteří mají aterogenní dyslipidémii.“
O tom, proč tomu tak je, se lze podle prof. Rosolové mnohé dozvědět z post hoc subnalýzy studie ACCORD publikované v roce 2013. „V té se hodnotila data od části pacientů, u nichž se udělal lipidový toleranční test. Vyplývá z nich, že fenofibrát snižuje postprandiální triglyceridy a snižuje tvorbu vysoce aterogenního apolipoproteinu B48. Tyto postprandiální lipidové částice obsahují remnantní cholesterol, který je kauzálním rizikovým faktorem ICHS. Redukce lipidů bohatých na remnantní cholesterol je asi nejdůležitějším účinkem fenofibrátu, případné ovlivnění HDL cholesterolu už zřejmě takovou roli nehraje.“
Aterogenní dislipidémie je zdrojem reziduálního rizika. Tak se označuje riziko vzniku makro‑ i mikrovaskulárních komplikací, které zůstává u nemocných se standardní léčbou rizikových faktorů (hypertenze, hypercholesterolémie, diabetu) v primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Na problém tohoto reziduálního rizika se zaměřuje mezinárodní organizace Residual Risk Reduction Initiative – Iniciativa pro snížení reziduálního rizika, ve zkratce R3i, do které se aktivně zapojují i čeští odborníci.
Prof. Rosolová také uvedla, že v praxi má z tohoto hlediska význam sledovat aterogenní index plazmy. „To je logaritmus poměru koncentrace triglyceridů a HDL cholesterolu. Naše laboratoř nám jej počítá u každého pacienta, u kterého vyšetřujeme lipidogram. Je to velmi užitečný nástroj na upřesnění celkového kardiovaskulárního rizika. Tento index jsme použili u našich pacientů s ischemickou chorobou srdeční zařazených do studií EUROASPIRE I–IV v posledních šestnácti letech. Viděli jsme, jak se zlepšoval LDL a celkový cholesterol spolu s tím, jak přibývalo nemocných léčených statiny. Když jsme se ale podívali na aterogenní index plazmy, byl stále stejný nebo měl tendenci se zvyšovat. Z toho vyplývá, že statiny nedokáží ovlivnit aterogenní dyslipidémii, a tím přetrvává reziduální kardiovaskulární riziko.“
Prof. Rosolová své sdělení zakončila: „Léčba aterogenní dyslipidémie může být také přínosná z hlediska kardioprotekce. Fibráty protektivně ovlivňují lipidový metabolismus. Potvrdily se účinky fibrátů na výskyt nefatálních kardiovaskulárních příhod, ne však na kardiovaskulární mortalitu. Na kardiovaskulární riziko účinkují pouze tam, kde je přítomná aterogenní dyslipidémie, především protože dokáží snížit postprandiální lipidy bohaté na triglyceridy a remnantní cholesterol. Podle dat, která máme k dispozici, je nejvhodnější kombinace fenofibrátu se statinem.“
Oponentem v diskusi na téma postavení fibrátů byl na kongresu ČKS prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., z Ústavu farmakologie 3. LF UK. Hlavní otázka podle něj nezní, zda fibráty dostanou červenou kartu, ale zda fibráty používané v České republice splňují současné nároky z pohledu evidence based medicine. „Tyto léky představují nehomogenní lékovou skupinu, neplatí zde class efekt, jednotlivé fibráty se liší v tom, jaký typ PARP receptorů aktivují. Studie s jedním fibrátem nelze aplikovat na jiný. Metaanalýzy nemusejí platit pro fenofibrát. Ten podle mého názoru není lékem na nízký HDL cholesterol, protože jej zvyšuje jen velmi málo,“ uvedl mimo jiné.
Namítl také, že podskupina studie FIELD, od které se odvozuje efekt fenofibrátu na aterogenní dyslipidémii, zahrnovala pouze 313 nemocných. „Se současnými nároky medicíny založené na důkazech se mi to nezdá jako dostatečné číslo. Fibráty mají příznivý efekt na lipidové spektrum, ale máme omezené důkazy o tom, že zlepšují kardiovaskulární prognózu.“
Prof. Rosolová na to reagovala: „Souhlasím, že zde máme méně dat. Aterogenní dyslipidémie s sebou ale nese reziduální riziko a prostě nejsou lepší léky na trhu, kterými bychom toto riziko mohli ovlivnit, než fibráty.“
Zdroj: Medical Tribune