Fibrilace síní, CMP a dabigatran etexilát
Ve druhé polovině dubna se v německém Ingelheimu, hlavním sídle farmaceutické společnosti Boehringer Ingelheim, konala výroční tisková konference 2009, v jejímž rámci se uskutečnil i odborný seminář zaměřený na problematiku prevence ischemické CMP jakožto nejzávažnější komplikace chronické fibrilace síní.
Fibrilace síní a riziko embolizačních příhod
Úvodní sdělení prof. Stefana H. Hohnlosera, MD, Ph.D., z oddělení klinické elektrofyziologie na Univerzitě J. W. Goetha ve Frankfurtu nad Mohanem, bylo zaměřeno na seznámení účastníků se základními charakteristikami síňové fibrilace (AF). Profesor Hohnloser upozornil, že AF představuje velmi časté onemocnění, nezřídka obtížně diagnostikovatelné (nespecifické, ev. chybějící příznaky, někdy paroxysmální průběh) s potenciálně fatálními komplikacemi, zejména v podobě ischemické CMP.
Prevalence AF narůstá s věkem. Odhaduje se, že AF postihuje asi čtvrtinu všech obyvatel vyspělých zemí starších 40 let, přičemž lze předpokládat v souvislosti se stárnutím populace téměř zdvojnásobení počtu těchto nemocných v průběhu následujících 30 let.
Klinická závažnost AF spočívá nejen v projevech vlastního onemocnění, ale zejména v možných komplikacích. „Přítomnost AF zvyšuje riziko ischemického iktu až sedmkrát,“ uvedl prof. Hohnloser s doplnil: „Incidence iktu v souvislosti s AF se v Evropě pohybuje kolem 15 mil. na rok s mortalitou 5 mil. na rok.“ Ischemická CMP vzniklá jako komplikace AF mívá obvykle závažný průběh s vysokou mortalitou a morbiditou.
Podle prof. Hohnlosera zemře za měsíc po takovémto ischemickém iktu čtvrtina pacientů a až polovina trpí různými následky. Po roce od příhody pak zemře asi jedna třetina postižených. Je zřejmé, že komplikace AF v podobě ischemického iktu představuje nejen značně nepříznivý dopad na pacienty a jejich blízké, ale též na celou společnost a na zdravotní systém. Z údajů o nákladech na zdravotní péči v zemích EU vyplývá, že přímé výdaje na léčbu ischemického iktu dosahují částky 18,5 miliardy € a celkové náklady pak sumy až 38 miliard eur. Tyto údaje jsou zvláště znepokojivé, uvědomime‑li si, že tato komplikace AF je z velké části preventabilní.
V další části své přednášky prof. Hohnloser nastínil principy léčby AF, současná doporučení pro stratifikaci rizika vzniku iktu u nemocných s AF a standard antikoagulační léčby v prevenci CMP u AF. Stávající perorální antikoagulační terapie se opírá o léčiva ze skupiny tzv. antagonistů vitaminu K – warfarinu a lawarinu (obecně kumariny), které v rámci kontrolovaných klinických studií vykazují vysokou efektivitu v prevenci iktu (riziko snižují o 68 %) a úmrtí (snížení rizika o 25 procent).
Hlavním problémem kumarinových antikoagulancií je ale poměrně úzké terapeutické rozmezí vyjadřované hodnotou INR. Nastavení a udržení terapeuticky účinných a přitom bezpečných hodnot INR je v denní klinické praxi velmi obtížné, přičemž právě kvalita nastavení INR má hlavní vliv na efektivitu léčby antagonisty vitaminu K. Průzkumy sledující kvalitu kontroly INR v průběhu léčby nemocných s AF ukázaly, že na rozdíl od velmi dobře kontrolovaných pacientů v klinických studiích (INR v terapeutickém rozmezí v 60–70 %) jsou v běžné praxi dosahovány požadované hodnoty INR jen v cca 47 % případů. Vzhledem k tomu, že INR je většinou nižší než terapeutická hodnota (obava z krvácivých komplikací), je riziko ischemického iktu v běžné praxi vyšší, než pozorujeme v rámci klinických studií (relativní riziko se zde snižuje pouze o 38 procent). Hodnoty INR nad terapeutickou mez jsou naopak spojeny s rizikem závažného krvácení včetně krvácení intrakraniálního.
Kromě úzkého terapeutického okna a obtíží v udržení požadovaných hodnot INR je léčba antagonisty vitaminu K spojena s celou řadou dalších problémů, mezi které patří pomalý nástup a odeznění účinku, těžko předvídatelná odpověď, nutnost častých laboratorních kontrol a časté změny dávkování a v neposlední řadě velké množství interakcí s dalšími léčivy a hlavně potravinami.
Klinická praxe proto nutně vyžaduje zavedení nových perorálních antikoagulancií, která by překonala výše zmíněná negativa, zejména měla předvídatelný a spolehlivý efekt, nízké riziko krvácivých komplikací při současné účinné prevenci iktu, nevyžadovala monitorování koagulačních parametrů a vykazovala minimální interakce s ostatními léky a potravinami.
Téměř ideální léčivo
Na úvodní přednášku navázal viceprezident společnosti Boehringer Ingelheim Manfred Haehl, MD, který představil aktivity společnosti na poli prevence a léčby cévních mozkových příhod. Zdůraznil, že společnost věnuje problematice CMP značnou pozornost, o čemž svědčí velký počet klinických studií zaměřených na toto postižení, které společnost Boehringer Ingelheim podporuje. V roce 2008 byly např. publikovány výsledky tří rozsáhlých klinických studií sledujících prevenci (ONTARGERT TRANSCEND, PROFESS) a akutní léčbu (ECASS 3) ischemické CMP. Dalších 19 studií doposud běží nebo je finalizováno. Manfred Haehl dále seznámil přítomné s klíčovými produkty z portfolia kardiovaskulárních léčiv firmy Boehringer Ingelheim, které se významně uplatňují ve farmakoterapii a zejména prevenci CMP. Po stručné zmínce o antiagregačním přípravku Aggrenox (fixní kombinace dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylové) a rekombinantním tPA (Actilyse) byla největší pozornost věnována antikoagulanciu nové generace dabigatran etexilátu (Pradaxa).
Dabigatran etexilát (proléčivo) je nový, perorálně účinný přímý inhibitor trombinu, jenž se na svou cílovou strukturu váže s vysokou afinitou a specificitou. Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti činí z dabigatranu v jeho indikaci téměř ideální léčivo. Dabigatran etexilát se podává perorálně, jednou denně ve fixní dávce bez ohledu na věk, hmotnost, pohlaví a rasu. Po perorálním podání se rychle absorbuje a konvertuje na své aktivní léčivo. Nástup účinku je velmi rychlý, biologický poločas je 12–17 hodin a eliminace probíhá z 80 % renální cestou. Terapie tímto přípravkem vykazuje dobře předvídatelný a konzistentní antikoagulační efekt, bez nutnosti rutinního monitorování koagulačních parametrů. Specificita vazby a fakt, že dabigatran není metabolizován cestou cytochromu P450, významně snižuje potenciální možnosti lékových interakcí. Navíc u dabigatranu nebyly popsány interakce se složkami potravin.
Klinická účinnost přípravku je vyhodnocována v rámci rozsáhlého programu REVOLUTION, kterého se účastní více než 38 000 pacientů. Program zahrnuje řadu klinických studií, sledujících účinek léčby dabigatranem v různých indikacích. Doposud byly ukončeny studie REMODEL, REMOBILIZE a RENOVATE, které hodnotily účinnost přípravku v primární prevenci žilního tromboembolismu (ŽTE) po aloplastikách velkých kloubů dolních končetin. Na základě příznivých výsledků byl dabigatran etexilát schválen ve 28 zemích světa v indikaci primární prevence ŽTE po aloplastice kyčelního a kolenního kloubu.
Další, zatím neukončené studie fáze III jsou zaměřeny na léčbu akutního ŽTE (RECOVER, RECOVER II) a na sekundární prevenci ŽTE (REMEDY, RESONATE). V oblasti arteriálních trombotických uzávěrů probíhá fáze II studie REDEEM (sekundární prevence koronárních příhod u pacientů s akutním koronárním postižením) a dokončena (zatím ale nepublikována) byla fáze III studie RELY, zaměřená právě na prevenci CMP u pacientů s fibrilací síní.
Studie RELY
Klinickým využitím dabigatranu v prevenci CMP u pacientů s fibrilací síní se ve své přednášce zabýval prof. Lars C. Wallentin, MD, PhD, z Klinického výzkumného centra Univerzitní nemocnice ve švédské Uppsale. V této indikaci byl dabigatran etexilát použit zatím pouze v rámci již zmíněné klinické studie RELY (Randomised Evaluation of Long term anticoagulation therapy), o jejíchž cílech a struktuře právě prof. Wallentin na semináři hovořil.
V této globální multicentrické, randomizované studii fáze III bylo během dvou let zahrnuto přes 18 000 nemocných s non‑valvularni fibrilací síní a alespoň jedním hlavním rizikovým faktorem CMP. Rozsahem se jedná o největší klinickou studii svého druhu, do které se zapojilo více než 900 pracovišť ve 44 zemích světa. Minimální délka sledování nemocných byla jeden rok, maximální tři roky a průměrná dva roky.
Nemocní byli randomizováni do tří ramen – dvě zaslepená (ve smyslu dvou různých dávek) ramena s dabigatranem a jedno open‑label rameno s warfarinem (INR 2–3) – s cílem prokázat non‑inferioritu a bezpečnost dvou různých dávek (110 a 150 mg) dabigatran etexilátu v porovnání s warfarinem v prevenci CMP a systémových embolizací. Dávky použité ve studii RELY byly stanoveny na základě farmakokinetických údajů a výsledků fáze II studie PETRO a PETRO‑Extension. „Unikátním prvkem studie bylo zařazení 50 % pacientů, kteří do té doby nikdy neužívali perorální antikoagulační léčbu, čímž se výsledky ze studie více přiblíží reálné klinické situaci,“ zdůraznil prof. Wallentin.
Primárním cílem byla účinnost v prevenci cévních mozkových příhod (včetně hemorrhagických) a systémových embolizací. Sekundární cíle pak zahrnovaly úmrtí ze všech příčin, úmrtí z vaskulárních příčin (včetně krvácení), incidenci CMP, systémových embolizací, plicních embolizací a akutního infarktu myokardu. Z bezpečnostních parametrů byly sledovány krvácení v průběhu léčby a jaterní funkce.
Profesor Wallentin rovněž upozornil na opatření v protokolu, jež mají řešit problémy s potenciálním zkreslením (observační bias) hlášení a hodnocení dat při open‑label charakteru podávání léčiv ve studii. Zmíněná opatření zahrnují výběr objektivních, jasně definovaných a klinicky relevantních sledovaných cílů, zaslepení dávek dabigatranu a konečně zaslepení při vyhodnocování sledovaných parametrů, kdy posuzovací komise nemá informace o léčbě podávané v příslušné skupině (Prospective, Randomised, Open‑label, Blinded‑Endpoint – PROBE).
Poslední pacient ve studii ukončil svou léčbu v březnu 2009 a očekává se, že výsledky studie RELY budou prezentovány na setkání Evropské kardiologické společnosti na přelomu srpna a září 2009 v Barceloně. „Dosahne‑li studie vytčeného cíle, může se dabigatran etexilát stát po 50 letech potenciálně prvním perorálním antikoagulanciem nové generace, které bude zařazeno do prevence ischemické CMP u nemocných s fibrilací síní,“ uvedl na závěr přednášky prof. Wallentin. sup
Zdroj: