Fixní kombinace antihypertenziv zvyšují adherenci k léčbě

Moderní léčba arteriální hypertenze je principiálně jednoduchá – u naprosté většiny pacientů by měla být zahájena v kombinaci, a to kombinaci fixní, spíše než eskalovat dávku už nasazených léčiv je namístě přidat do kombinace další terapeutikum a mnoho pacientů vyžaduje ke kompenzaci tři a více účinných látek. V reálné praxi je ale ideálního krevního tlaku často těžké dosáhnout, na vině je rezistence ke změně životního stylu, klinická inercie, non‑compliance na straně pacienta nebo tíže samotného onemocnění. Předmětem odborné diskuse potom zůstává pozice betablokátorů v léčbě vysokého krevního tlaku. „Betablokátory mají některé unikátní farmakologické vlastnosti a mnohá odborná doporučení je v poslední době upozadila jako léky druhé volby nebo jen pro vybrané skupiny pacientů. Dostupná evidence přitom ukazuje, že betablokátory jsou účinné a bezpečné v léčbě arteriální hypertenze jako takové, bez ohledu na přítomnost komorbidit. Jejich vyřazení z pěti základních lékových skupin je tak dle mého názoru chybou. Současná doporučení ESC/ESH z roku 2018 ale betablokátory jako plnohodnotná léčiva pro hypertoniky uznávají, na trhu jsou nyní dostupné například ve fixní kombinaci bisoprololu s blokátorem kalciových kanálů (BKK) amlodipinem (v ČR v přípravku Concor Combi, poznámka redakce),“ sdělil na letošním setkání ESH prof. Dr. Giuseppe Mancia z Univerzitní nemocnice v Miláně‑Bicocca v Itálii. Tuto část programu podpořila společnost Merck.

Betablokátory nejsou překonaná léčba

Prof. Mancia podložil své sdělení robustní metaanalýzou 357 randomizovaných studií autorů Law et al. z roku 2003, která srovnávala antihypertenzní potenciál thiazidů, betablokátorů, inhibitorů ACE (ACEI), sartanů a BKK: „Všechny tyto léky měly na systolický (STK) i diastolický (DTK) krevní tlak přibližně podobný vliv, který byl navíc závislý na podané dávce. Kromě toho je zřejmé, že snížení krevního tlaku redukuje riziko kardiovaskulárních příhod a na stejnou redukci je srovnatelné bez ohledu na použité farmakum. Snížení krevního tlaku jako takové je potom jedním z nejvýznamnějších faktorů kardiovaskulární ochrany. I přes tuto rozsáhlou evidenci některá doporučení, jako například NICE 2019, chybně stavějí betablokátory do vedlejší role,“ uvedl a pokračoval: „Ačkoli je vliv jednotlivých antihypertenzních tříd na snížení krevního tlaku spíše srovnatelný, v efektu na další klinické parametry mohou rozdíly existovat. Třeba v sérii britských klinických studií u diabetiků UKPDS měli pacienti na betablokátoru redukované riziko kardiovaskulárních příhod ve srovnání s pacienty na ACEI. Na druhou stranu výsledky klinických studií vlivu na redukci kardiovaskulárních příhod napříč antihypertenzními třídami jsou do jisté míry heterogenní a odborná debata na toto téma je jistě namístě. Pro použití betablokátorů ale hovoří metaanalýza autorů Ettehad et al. z roku 2015 zahrnující data od více než 60 000 nemocných. V té betablokátory poskytly pro shodnou redukci systolického krevního tlaku o 10 mm Hg signifikantně vyšší redukci kardiovaskulárních příhod i celkové mortality oproti ACEI, sartanům, BKK a diuretikům. Účinek všech ostatních tříd byl statisticky srovnatelný. V této metaanalýze i dalších pracích se ovšem ukázalo, že pacienti na betablokátorech mají mírně vyšší riziko cévní mozkové příhody (CMP) ve srovnání s komparátory, které je ovšem významně redukováno oproti pacientům bez léčby. To je dáno pravděpodobně tím, že betablokátory přece jenom snižují krevní tlak o pár milimetrů rtuti méně než ostatní lékové třídy. Tento efekt nemusí ani nabýt statistické významnosti, ale i pouhé nízké jednotky rozdílu mm Hg mohou mít v mozkové tkáni, která je na krevní tlak vysoce senzitivní, určitý vliv na riziko CMP. Není to ale důvod pro vyřazení betablokátorů z portfolia základních léčiv hypertenze, spíše se jedná o další z mnoha argumentů pro kombinační terapii s komplementárním působením jednotlivých látek.“

Prof. Mancia připomněl význam individualizovaného výběru terapie. Betablokátory jsou zejména vhodné pro pacienty se zvýšenou aktivitou sympatiku. Podle přibývající evidence, například práce autorů Grassi et al. z roku 2016, stoupá sympatotonus už záhy u prehypertenzních osob a eskalace setrvale postupuje a koreluje s tíží zvýšeného krevního tlaku. „Tato práce přitom hodnotila aktivitu přímo na sympatických nervech, nikoli nepřímo, například přes tepovou frekvenci (TF). Je z ní zřejmé, že čím těžší má pacient onemocnění, tím je pravděpodobnější, že se zvýšený sympatotonus na jeho patofyziologii významně podílí. Zvýšená aktivita sympatiku ale není jedinou indikací pro betablokátory. V doporučených postupech ESC/EHR z roku 2018 je zmíněna preference pro betablokátory u pacientů se symptomatickou anginou pectoris, u nemocných po infarktu myokardu (IM), se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí levé komory (HFrEF), s fibrilací síní, aortální disekcí anebo u žen, jež jsou těhotné nebo těhotenství plánují. Vzhledem ke společným rizikovým faktorům se kumulativně jedná o velmi významnou proporci hypertoniků. Kromě těchto diagnóz ale existuje celá řada dalších komorbidit, u kterých mohou být betablokátory výhodné a jejich zvážení je přímo na ošetřujícím lékaři v rámci konceptu personalizované medicíny. Jejich seznam jsme uveřejnili v práci auto­rů Mancia et al. z roku 2022 v časopise Hypertension. Jedná se o kardiální onemocnění (dlouhý interval QT, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie, stav po implantaci kardioverteru‑defibrilátoru, sub­aortál­ní stenóza…), onemocnění periferního oběhu (periferní onemocnění tepen s klaudikacemi, obstrukční spánková apnoe, portální hypertenze…), ale i onemocnění dalších systémů (CHOPN, diabetes, glaukom, migrény…),“ vyjmenoval a doplnil: „Jednou z přetrvávajících obav je použití betablokátorů u nemocných s depresí a dalšími psychiatrickými onemocněními, několik prací totiž zachytilo zvýšené riziko. Podle velké metaanalýzy 285 dvojitě zaslepených randomizovaných studií autorů Riemer et al. z loňského roku je ale jejich vliv na deprese srovnatelný s ostatními antihypertenzivy.“

Tonus sympatiku se s tíží hypertenze zvyšuje

V programu navázal prof. Dr. Felix Mah­foud z Univerzitní nemocnice v Sársku v Německu. Připomněl, že zvýšená aktivita sympatiku je s hypertenzí úzce spojena a týká se všech jejích forem bez ohledu na pokročilost onemocnění, etiologický původ, cirkadiánní tlakový profil, postižení koncových orgánů nebo metabolické abnormality: „Tonus sympatiku se s progresí choroby samozřejmě zvyšuje a není stejný u jednotlivých subtypů onemocnění, určitou roli ale hraje takřka vždy. U rezistentních hypertoniků je oproti časným fázím až trojnásobný. Jako proxy pro jeho tíži lze zpravidla použít tepovou frekvenci, kdy i podle práce z velkého registru pacientů autorů Bohm et al. z roku 2020 je zřejmé, že akcelerovaná TF zvyšuje u hypertoniků mortalitu. V této práci byla přitom zahrnuta nejenom data z měření krevního tlaku a TF v ordinaci, ale i z 24hodinového monitorování. Už od poměrně mírného zvýšení TF 70 tepů za minutu docházelo k prudkému nárůstu rizika, a už tito pacienti tak mohou být kandidáty pro preferenční léčbu betablokátory. Extrémně zvýšená TF, která ani v noci neklesá pod 100 tepů za minutu, potom byla spojena s čtyřnásobným nárůstem mortality. Fixní kombinace betablokátoru a BKK vede ke komplementárnímu účinku na snížení sympatotonu, omezení systému RAAS a posílení periferní vazodilatace. Podávání fixní kombinace bisoprololu a amlodipinu sledovala například práce autorů Hostalek et al. z roku 2015. Její podávání vedlo při záměně z antihypertenzní monoterapie ke snížení STK o 16,4 mm Hg během půl roku léčby, TF se snížila z průměrných 75,0 na 68,6 tepu za minutu a pacienti si udrželi dobrou nebo výbornou adherenci v 98 procentech případů.“

I prof. Mahfoud zdůraznil přínos vícesložkové léčby hypertenze ve fixní kombinaci. „Naprostá většina pacientů potřebuje kombinační léčbu, při cílové hodnotě STK pod 120 mm Hg je to 87 procent pacientů, z toho většina vyžaduje tři a více látek. Podle metaanalýzy autorů Berra et al. z roku 2016 je nicméně zřejmé, že při měření koncentrace účinných látek toxikologickými metodami bylo k léčbě zcela non‑adherentních 17 procent pacientů, a částečně non‑adherentních dokonce 44 procent. Zároveň máme k dispozici data, že lepší adherence znamená lepší prognózu ve smyslu omezení koronárních i cerebrovaskulárních příhod. V neposlední řadě stojí non‑adherence a náklady na management preventabilních komplikací nemalé finanční zdroje. Adherenci lze na straně lékaře zvýšit zcela jednoduchými intervencemi. Léčba by měla být podávána v co nejmenším počtu tablet ideálně jednou denně a frekvence doplňování v lékárně by měla být co nejméně častá. Zároveň je namístě se vyvarovat vysokých dávek s četnými nežádoucími účinky a raději použít kombinační režim. Záměna volné kombinace ramiprilu s amlodipinem za fixní kombinaci stejných látek přináší dle analýzy autorů Bramlage et al. z roku 2018 zvýšení poměru pacientů s velmi dobrou adherencí z 20,0 procenta na 37,2 procenta, naopak velmi špatná adherence klesá z 46,5 procenta na 30,2 procenta. Podle dalších studií stoupá při použití fixní kombinace čas strávený v terapeutickém rozmezí,“ popsal a dodal: „Potvrzují to rovněž závěry klinické studie QUARTET z loňského roku. Ta porovnávala u nově diagnostikovaných, respektive monoterapií léčených pacientů zahájení léčby rovnou čtyřmi látkami ve fixní kombinaci (bisoprolol, irbesartan, indapamid, amlodipin) ve velmi nízkých sub­te­ra­peu­tických dávkách s monoterapií irbesartanem v běžné dávce 150 mg. Ukázalo se, že komplementární účinky na více patofyziologických drah ve čtyřtabletě byly superiorní vůči monoterapii z hlediska měření krevního tlaku v ordinaci i pomocí holterovského monitoringu s výraznějším poklesem holterovského STK o 7,5 mm Hg. Cílové hodnoty pod 140/90 potom dosáhlo 76 procent nemocných na kvadriterapii oproti 58 procentům na samotném irbesartanu. Nežádoucí účinky, kterých se laická i odborná veřejnost při kombinované léčbě nejvíce obává, přitom byly srovnatelné.“

Betablokátory modifikují zvýšenou sympatickou aktivitu

U managementu pacientů se zvýšenou aktivitou sympatiku se zastavil také prof. Dr. Atul Pathak, PhD, z Nemocnice princezny Grace v Monaku. „Aktivitu sympatiku lze měřit přímo na vláknech n. peroneus jako takzvanou MSNA (muscle sympathetic nerve activity). Toto měření je relativně jednoduché, a ačkoli se samozřejmě jedná o aktivitu na nervu inervujícím kosterní sval, výsledky lze s určitým zjednodušením vztáhnout na celkovou sympatickou aktivitu. Měření MSNA tak může být použito jako biomarker, který následně může pomoci při výběru antihypertenzní medikace. Zjednodušeně lze jako marker zvýšené sympatické aktivity použít také TF, která zároveň slouží i k monitoraci dosažení terapeutického cíle a k prognostikaci nemocných. Zejména mladší hypertenzní pacienti mají tendenci k velmi výrazně zvýšenému tonu sympatiku, problém se ale do jisté míry týká většiny osob s vysokým krevním tlakem. Vzhledem ke komplexní regulaci organismu vegetativním nervovým systémem jsou tito nemocní zatíženi zvýšeným rizikem nejenom hypertenze, ale i dalšího kardiovaskulárního poškození včetně srdečního selhání a náhlé srdeční smrti, CMP nebo selhání ledvin. Tyto komorbidity navíc už zvýšené riziko dále zvyšují. Na patofyziologii hypertenze při elevovaném tonu sympatiku se podílí celá řada mechanismů, jako jsou chemoreceptory, baroreceptory, systém RAAS a centrální reakce na tyto pochody. Ve výsledku je tak nutná obdobně komplexní kombinovaná léčba s tím, že betablokátory ve vhodné kombinaci jsou obzvláště výhodné. Na rozdíl od ostatních lékových skupin totiž působí přímo na příčinu – modifikují zvýšenou sympatickou aktivitu, a to jak periferně, tak kardiálně. Doplněna by ale měla být modifikací životního stylu s navýšením fyzické aktivity a snížením tělesné hmotnosti,“ popsal.

Farmakologické vlastnosti betablokátorů

O farmakologických vlastnostech betablokátorů hovořil prezident ESH prof. Dr. Reinhold Kreutz, PhD, z Univerzitní nemocnice Charité v Berlíně v Německu. Ten připomněl, že na rozdíl od ostatních antihypertenzních tříd jsou betablokátory ve svých farmakokinetických i farmakodynamických vlastnostech značně heterogenní. „Betablokátorům spíše uškodilo, že byl jako nejčastější komparátor v klinických studiích použit atenolol s velmi krátkým biologickým poločasem a výraznou renální eliminací kolem 90 procent. Biologický poločas bisoprololu je delší, 9–12 hodin, a ledvinami se eliminuje asi jen z poloviny. Oba betablokátory jsou označovány jako selektivní k β1 adrenergnímu receptoru. Srdeční selektivita je zejména důležitá při zvažování u osob s obstrukčním onemocněním plic. U astmatiků jsou podle doporučení ESC/ESH z roku 2018 kontraindikovány, ovšem u osob s CHOPN a častým kardiálním postižením benefit obecně riziko převažuje. To potvrdila také metaanalýza autorů Yang et al. z roku 2020, podle které v 49 studiích vedlo kumulativně podávání jakéhokoli betablokátoru u osob s CHOPN k přínosnému výsledku z hlediska celkové mortality, β1 selektivní betablokátory navíc redukovaly i exacerbace CHOPN,“ sdělil prof. ­Kreutz a pokračoval: „I mezi selektivními betablokátory ale panují zásadní rozdíly. Při přímém porovnání odporu dýchacích cest po podání atenololu, bisoprololu v dávce 10 a 20 mg a placeba se ukázalo, že atenolol odpor zvyšuje o asi 1 cm H2O/l/s, zatímco při podání bisoprololu zůstává prakticky beze změny.“

Naopak u pacientů s periferním onemocněním tepen sice teoreticky mohou být preferovány betablokátory s vazodilatačním účinkem, jako je nebivolol nebo karvedilol, data z klinických studií ale jejich lepší účinek v této skupině nepodporují. „Betablokátory jako třída jsou u hypertoniků s periferním onemocněním tepen rozhodně přínosné, ve velké, multicentrické, observační práci autorů You et al. z roku 2021 se ale ukázalo, že podávání látek s přídatným vazodilatačním účinkem nevedlo k vyšší účinnosti nebo bezpečnosti ve srovnání s atenololem, nebivolol a karvedilol ale byly zatíženy vyšším rizikem IM ve srovnání s léčbou ACEI nebo thiazidovými diuretiky,“ dodal.