Fixní kombinace poskytují lepší korekci krevního tlaku i redukci KV příhod

Léčba kardiovaskulárních rizikových faktorů se často opírá o více různých látek najednou, při léčbě hypertenze by se u naprosté většiny pacientů mělo kombinací rovnou začínat s časnou eskalací na trojkombinační léčbu při nedostatečné účinnosti. Zároveň je z dosavadní evidence zcela zřejmé, že fixní kombinace je oproti kombinaci volné superiorní nejenom z hlediska adherence, ale i dosažené redukce kardiovaskulárního rizika. I o tom hovořil na letošní konferenci Prague Prevention prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Použití fixních kombinací je známou možností, jak zlepšit kardiovaskulární prognózu, v běžné praxi je ale často podceňována. Především už jednou volně nasazené léky jsou málokdy optimalizovány s ohledem na dostupné fixní alternativy. Kromě toho by všechny rizikové faktory měly být intervenovány současně, v sekundární prevenci o to naléhavěji. „Aktivní přístup k prevenci kardiovaskulárních rizikových faktorů je zcela zásadní. S preventivními intervencemi je vhodné začít hned, jakmile se riziko objeví, a to i ve velmi mladém věku. Data z randomizovaných studií s dostatečně dlouhým sledováním v řádu desítek let sice nejsou pro časné intervence v mládí z pochopitelných důvodů k dispozici, existují ale přesvědčivá registrová data. I u mladých hypertoniků nebo dyslipidemiků do 55 let věku platí, že čím dříve jsou intervenováni, tím lepších dlouhodobých výsledků dosahují, jakékoli prodlení v léčbě již nelze dohnat. Zároveň je žádoucí postupovat dostatečně intenzivně a nespokojit se s dílčím zlepšením. Proto Česká asociace preventivní kardiologie kritizuje současná doporučení ESC pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění, která propagují dvoustupňový přístup. Nejprve tak má podle nich být dosaženo méně přísného cíle, teprve potom je indikován cíl více ambiciózní. Nutně tak dochází ke zbytečnému prodlení, které se musí promítnout do vyššího rizika kardiovaskulárních příhod. Druhým problémem těchto guidelines je rezervovaný přístup k systematickému screeningu hypertenze, který u žen pod 50 let a u mužů pod 40 let nedoporučují. I v těchto demografických kategoriích se ale hypertenze vyskytuje, její screening i léčba jsou relativně jednoduché a pacientům přinášejí jednoznačný benefit. Systematický screening hypertenze by tak měl být zahájen nejpozději po třicítce,“ komentoval prof. Linhart.

Benefit časné farmakologické intervence, který přetrvává dlouhodobě a nelze ho reprodukovat pozdějším nasazením terapie, popsala například studie ADVANCE. V té dostali hypertonici s diabetem buď fixní kombinaci perindoprilu a indapamidu, nebo placebo. Během necelých pěti let aktivního trvání studie došlo k separaci křivek tvrdého endpointu celkové mortality s HR 0,86. Tento efekt ovšem dlouhodobě přetrvával, křivky se neprotnuly ani po 12 letech sledování, a to i přes to, že pacienti z aktivní větve po skončení vlastní studie již většinou fixní kombinaci perindoprilu a indapamidu dál neužívali. Analogický závěr plyne z práce HOPE a její extenze HOPE‑TOO, ve které byl porovnáván ramipril s placebem. I zde se křivky kompozitního endpointu kardiovaskulárních příhod časně separovaly a další oddalování pokračovalo i v celé extenzi. V prodloužení HOPE‑TOO přitom užívala ramipril i většina pacientů z kontrolní větve. „Zdá se tak, že organismus disponuje určitou metabolicko‑fyziologickou pamětí a stopa intervence přetrvává po velmi dlouhou dobu. Na základě těchto zkušeností vyšel loni update doporučení České společnosti pro hypertenzi, kde je přínos časné korekce krevního tlaku i v nízkém věku hluboce zdůrazněn,“ upozornil prof. Linhart a pokračoval: „Obdobná situace platí i pro léčbu dyslipidémie, zde je možné uvést například Heart Protection Study. V té vedlo podávání simvastatinu ke snížení celkové mortality ve srovnání s placebem, rovněž tento efekt přetrvával dlouhodobě a později nasazená intervence nedosahovala tak robustního výsledku.“

V léčbě hypertenze platí, že k dosažení uspokojivé kompenzace je u většiny pacientů třeba sáhnout po kombinační terapii, preferenčně fixní. Jednotlivé třídy antihypertenziv totiž působí komplementárně a výsledný efekt kombinace je robustnější než prostý aditivní součet míry účinku případných monoterapií. „Násobné posílení efektu kombinační léčby je známo už od publikace metaanalýzy 42 randomizovaných studií s více než 11 000 pacienty autorů Wald et al. z roku 2009, která vyšla v American Journal of Medicine. Přidání druhého antihypertenziva podle ní vede až k pětkrát vyššímu účinku než maximalizace dávky prvního léku. Tento trend přitom platí napříč jednotlivými skupinami antihypertenziv,“ připomněl prof. Linhart a dodal: „Rezervovaný přístup se sek­ven­čním nasazením jednotlivých látek a postupnou titrací dávky, která předchází přidání jiného léku do kombinace, je tak suboptimální. Naopak zahájené léčby ve fixní kombinaci už od začátku poskytuje lepší korekci krevního tlaku a téměř 60% redukci kardiovaskulárních příhod oproti sekvenčnímu přístupu. Důvodem je souběh etiologických příčin hypertenze, kdy není snadné u konkrétních pacientů určit dominantní patofyziologický mechanismus, který vede k jejímu rozvoji. Tyto etiologické vlivy se navíc u většiny nemocných překrývají. Kombinační léčba cílí na více těchto regulačních drah najednou a poskytuje vyšší šanci na dosažení dostatečného efektu. S výhodou lze použít také trojkombinační fixní léčbu s ACEI, blokátorem kalciových kanálů a diuretikem v jedné tabletě, dostupnou například v podobě perindoprilu, amlodipinu a indapamidu v přípravku Triplixam.“

Velkou klinickou výzvu představuje také udržení adherence nemocných k léčbě hypertenze, podle dostupných dat přestane během prvního roku užívat předepsanou medikaci téměř polovina pacientů. „Podle dat Valentina Fustera a Joseho Castellana je vyšší adherence zjišťovaná na základě vyzvednutí předepsané medikace v lékárně spojena s méně kardiovaskulárními komplikacemi ve srovnání s non‑adherentními nemocnými. Klíčovým faktorem redukce adherence je přitom složitost léčby. Při komplikovanější terapii pacient častěji neúmyslně zapomíná léky užívat, stoupá ale i zcela úmyslné vysazování účinných látek. Se složitostí léčebného schématu se je totiž nemocní snaží svépomocí různě modifikovat, adaptovat, nebo prostě komplikované léčbě jen nerozumějí,“ uvedl prof. Linhart a pokračoval: „Právě zjednodušení léčby poskytují fixní kombinace, nazývané také polypill. Nejedná se přitom o nijak nový koncept, fakt, že redukcí počtu tablet stoupá adherence, potvrdila už práce autorů Thom et al. z roku 2012. V té byly pacientům podávány různé typy čtyřkombinace léčiv s betablokátorem, diuretikem, statinem a ASA.“

Převedení na fixní kombinaci vede nejenom k lepší adherenci, ale rovněž se propisuje do signifikantně lepší prognózy. V randomizované multicentrické studii autorů Castellano et al., která nedávno vyšla v NEJM a do které se zapojila rovněž česká centra (česká účast n = 174), byla celkem 2 499 nemocným po infarktu myokardu v sekundární prevenci nasazena základní léková kombinace inhibitoru ACE (ACEI), statinu a ASA, intervence se lišila pouze ve fixní nebo volné lékové formě. Dávky atorvastatinu a ramiprilu bylo možné v rámci fixní kombinace titrovat. Prostým podáním v jedné tabletě došlo nejenom k navýšení adherence po šesti a 24 měsících, ale i k robustní redukci událostí kompozitního primárního sledovaného parametru kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody (CMP) a akutní revaskularizace o 24 % (9,5 % vs. 12,7 %; HR 0,76; 95% CI 0,60–0,96; p = 0,02) a nižší byla rovněž izolovaná kardiovaskulární mortalita, která poklesla o 33 procent. „Tak významný efekt přitom nemají ani některé sofistikované inovativní léky. Adherence pacientů ve větvi s polypill byla dvojnásobná oproti těm, kteří jednotlivé léky užívali volně, většina z nich užívala vysoce intenzivně dávkovaný atorvastatin,“ zamyslel se prof. Linhart a doplnil: „Zajímavé bylo, že tak zásadní pokles kardiovaskulárních příhod nelze vysvětlit prostým poklesem krevního tlaku nebo koncentrace cholesterolu, obojí bylo mezi fixní a volnou větví rozdílné mnohem méně výrazně. Měření krevního tlaku ve studii ale probíhalo jen ambulantně, a nemuselo tak zachytit méně zřejmé, ale o to významnější rozdíly. Pacienti zpravidla užívají před návštěvou lékaře léky s vyšší mírou ukázněnosti než ve zbytku času. Vyšší adherence by ale také mohla vést k příznivějšímu ovlivnění variability krevního tlaku. Přitom například na základě dat ze studie ASCOT je právě variabilita krevního tlaku silnějším prediktorem vážných kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod než jeho absolutní hodnoty. Variabilita krevního tlaku představuje jeho rozdíly mezi jednotlivými dny i v rámci jednoho dne, včetně kolísání krevního tlaku v noci. Kromě toho by část benefitu mohla poskytovat ASA, která nemá přímý vliv na krevní tlak nebo koncentraci cholesterolu, destičky ale blokuje dlouhodobě po celou dobu jejich cirkulace v krevním oběhu. A konečně velmi významným faktorem, který mohl přispět k robustnímu efektu této fixní kombinace, je použití metabolicky neutrálního antihypertenziva ramiprilu. Koneckonců již ze studie ASCOT je zřejmé, že kombinace metabolicky neutrálních antihypertenziv (zde amlodipin +/– perindopril) s malou dávkou atorvastatinu vedla k 53% redukci rizika IM, zatímco betablokátor +/– diuretikum tímto efektem nedisponoval. Krevní tlak přitom oba režimy snižovaly obdobně.“