Fixní kombinace telmisartanu s indapamidem multioborovým pohledem

Kongres České internistické společnosti ČLS JEP, který se konal od 6. do 9. listopadu 2022 v Praze, měl na programu i sympozium podpořené společností PRO.MED.CS, které se zaměřilo na klinické využití fixní kombinace telmisartan/indapamid. Byly zde prezentovány tři úhly pohledu na antihypertenzní léčbu, a to z pozice diabetologie, nefrologie a kardiovaskulární prevence.

Co pro klinickou praxi přináší fixní kombinace telmisartan/indapamid z pohledu diabetologa, ve svém příspěvku shrnul prof. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., ze III. interní kliniky – kliniky endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN Praha. Jak zdůraznil, prevalence diabetu v české populaci narůstá. Dnes již s tímto onemocněním žije každý desátý, dalších 200 000–300 000 lidí má prediabetes a do roku 2030 bude podle odhadů v Česku na 1 300 000 pacientů s diabetem.

Stále existuje skupina pacientů, kteří nedostávají žádnou antidiabetickou léčbu. Jsou mezi nimi převážně osoby starší, zejména od věku 75 let, kdy se diabetes objevuje až ve 25 procentech. „Jedná se o lehčí diabetes, který podle staršího pohledu zásadní léčbu nevyžaduje, nicméně metformin neuškodí prakticky nikomu. Dokonce jsou studie, které říkají, že zejména starší populace diabetiků léčená metforminem má např. ve Skotsku delší přežití než zdraví lidé bez metforminu,“ uvedl prof. Prázný.

Počet rizikové populace bude i nadále narůstat. V roce 2021 byla vůbec nejvyšší incidence nových případů a s věkem roste i počet komorbidit. U lidí s diabetem v ČR je nejméně v 64 procentech případů léčena arteriální hypertenze. U takovýchto pacientů je potřeba kompletně zajistit preventivní strategii, protože se u nich vyskytuje i vysoký počet případů ischemické choroby srdeční (ICHS). Již 40–50letý diabetik má téměř pětinásobně vyšší riziko ICHS než osoba mladší 40 let a S věkem se toto riziko dále zvyšuje.

Podle dostupných dat, která se však zdají být podhodnocena, minimálně sedm procent diabetiků má chronické onemocnění ledvin (CKD), u 80letých je to již přes 13 procent. Reálný výskyt ale může být dvakrát až třikrát vyšší. Jak prof. Prázný vysvětlil, v komunitě diabetologů jsou určité rezervy s diagnostikováním CKD u pacientů s diabetem. Každý diabetik by měl mít jednou ročně změřenou albuminurii, vyšetřenou funkci ledvin a spočítanou glomerulární filtraci (GF). Nedávná studie však odhalila, že lékaři sice vyšetřují, ale pouze v polovině případů skutečně identifikují pacienta, který onemocnění ledvin má. Lehčí případy jsou vesměs přehlíženy, a to i proto, že ještě donedávna neexistovaly účinné léčebné strategie pro tyto skupiny pacientů. Do budoucna je proto potřeba věnovat detekci CKD mnohem větší pozornost.

Americká diabetologická společnost a Evropská asociace pro studium diabetu se ve svých doporučeních péče o pacienty s diabetem mnohem více orientují na pohodu pacienta a kvalitu jeho života a rozšiřují spektrum činností, které by měl lékař pacientům nabízet. Kromě farmakoterapie je to např. doporučení pravidelné fyzické aktivity po 30 minutách sezení nebo důraz na kvalitní spánek. Péče se stává vícefaktorovou, zahrnuje management glykémie, lipidový management, léky, které ovlivňují KV systém a mají renální benefity, a management vysokého TK, což je faktor, který zůstává u mnoha pacientů stále nezvládnutý. Toto nové pojetí tedy vyžaduje multioborovou spolupráci od detekce diabetu po včasné předání pacienta specialistům a sdílení zkušeností s internisty či nefrology a zvyšuje jejich zodpovědnost.

„Do budoucna si budeme muset zvykat na sdílení pacientů. Dlouho jsme obviňováni z terapeutické netečnosti. Nemyslím si, že jsme v ordinacích neteční, ale někdy se nám podaří promeškat vhodnou příležitost zahájit správnou léčbu, a tím můžeme i promeškat vhodnou příležitost zabránit KV příhodě, cerebrovaskulární příhodě nebo předčasnému selhání některých orgánů. Proto bychom se spíše měli snažit vyhledávat nové terapeutické příležitosti, které by měly být šité na míru pacientům tak, abychom jim co nejvíce do budoucna prospívali a v pozdějších fázích života jim snižovali počet příhod,“ uvedl prof. Prázný s tím, že fixní kombinace léků jsou v tomto ohledu vhodným pomocníkem. Nová doporučení léčby hypertenze pro pacienty s diabetem uvádějí hned v první linii možnost podání jak telmisartanu, tak indapamidu, a fixní kombinace dokonce umožňuje začít léčbu jednou tabletou.

U pacientů s diabetem nejde jen o léčbu hypertenze, přičemž dosáhnout TK okolo 130/80 mm Hg a tyto hodnoty udržet může být u některých nemocných těžké. U diabetika s hypertenzí je léčbu potřeba zahájit ovlivněním osy RAAS. Při volbě druhé léčby hypertenze se nabízí volit thiazidům podobné diu­re­ti­kum do kombinace, protože zde lze očekávat velmi pozitivní efekt, s odstupem času snížení vaskulární rezistence a pozitivní efekty z hlediska prevence KV onemocnění při volbě vhodného léku. V této souvislosti prof. Prázný upozornil na rozdíly mezi diuretiky. Ty připomínají i nové standardy péče v diabetologii (2022) rozlišující pravá thiazidová diuretika (např. hydrochlorothiazid) a thiazidům podobná diuretika (např. indapamid) s tím, že právě thiazidům podobná diuretika, která podle výsledků řady klinických hodnocení redukují KV příhody, by měla být preferována.

Diskutovaným tématem léčby diabetiků je také vliv voleného léku na inzulinovou rezistenci. Vzhledem k tomu, že diabetes je onemocnění hromadného výskytu a jedná se o extrémní nápor na zdravotní systém, jsou preferovány léky, které budou mít na inzulinovou rezistenci pozitivní efekt. I z tohoto pohledu je telmisartan na velmi dobré pozici. Například velká metaanalýza randomizovaných head‑to‑head studií ukázala, že právě telmisartan zlepšuje inzulinovou senzitivitu. Někdy se o něm dokonce hovoří jako o metabolickém sartanu.

„Dnes preferujeme antidiabetika s pozitivními neglykemickými efekty. Nová doporučení uvádějí stavět léčbu na gliflozinech a agonistech receptorů pro GLP‑1, které mají glykemické efekty a zároveň i neglykemické efekty, jež jsou někdy významnější než ovlivnění glykémie. Sartan s metabolickými efekty a thiazidům podobné diuretikum s pozitivním ovlivněním KV komplikací do tohoto schématu dobře zapadají,“ uzavřel prof. Prázný.

Klinické využití fixní kombinace telmisartan/indapamid z pohledu nefrologa

Jaké má z pohledu nefrologa výhody telmisartan ve srovnání s jinými inhibitory receptorů pro angiotensin II, jaké jsou reálné výhody indapamidu samotného a proč je dobré tyto léky podávat v kombinaci, vysvětlil prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN Praha.

„Renoprotekce znamená zpomalení rychlosti ztráty glomerulární filtrace a u léčby inhibitorem ACE (ACEI) nebo ARB to bývá cca o 30 procent. I když se zdá, že bezprostřední výhoda pro pacienta není žádná, z dlouhodobějšího hlediska dochází k tomu, že při těchto 30 procentech žijí nemocní zhruba o pět let déle bez nutnosti dialýzy. Neméně důležitým přínosem je, že podaří‑li se zpomalit progresi renální insuficience, nepřímo působíme kardioprotektivně, protože se snižující se GF exponenciálně stoupá KV morbidita a mortalita,“ vysvětlil prof. Tesař.

Léčba inhibicí RAAS by měla být zahájena co nejdříve. Existuje mnoho studií potvrzujících fungování inhibitorů ve všech fázích. Časně zabraňují progresi z normoalbuminurie do mikroalbuminurie (trandolapril – studie BENEDICT), progresi z mikroalbuminurie do proteinurie (irbesartan – IRMA, olmesartan – ROADMAP), zpomalují rychlost ztráty eGFR v časných i pokročilých fázích CKD. Omezená data také ukazují, že účinnost ACEI a ARB je srovnatelná (telmisartan vs. enalapril – DETAIL).

Léčba má být zahájena co nejdříve a má být dlouhodobá. Čím později se s terapií začne, tím menší je její efekt. Neméně důležité také je zahájenou léčbu nevysazovat, jelikož při vysazení medikace se progrese onemocnění vrátí na původní úroveň.

Proč volit právě telmisartan a ne jiné sartany? Telmisartan má ve srovnání s dalšími sartany řadu výhod. Má velmi dlouhý biologický poločas, vysokou afinitu k receptoru AT1 a prakticky vůbec se nevylučuje ledvinami. Jeho silné postavení dokládá řada studií srovnávajících telmisartan s jinými sartany:

• Studie AMADEO (860 hypertenzních pacientů s D2T a pro­tein­urií randomizováno k telmisartanu 40 mg nebo losartanu 50 mg) ukázala, že pokles proteinurie významně vzrostl u pacientů léčených telmisartanem.
• Studie ONTARGET potvrdila, že telmisartan je srovnatelně účinný jako ramipril.
• Studie DETAIL potvrdila stejnou účinnost telmisartanu jako enalaprilu.

Důležité je, že ve srovnání s enalaprilem se rychlost ztráty GF u pacientů léčených telmisartanem postupně snižovala a po více než třech letech již GF významně neklesala, což opět potvrzuje, že déletrvající léčba má výraznější efekt. To je dalším apelem k tomu, aby se terapie nevysazovala.

Indapamid patřící mezi thiazidům podobná diuretika inhibuje sodíko‑chloridový kotransportér v distálním tubulu. Má některé výhody a zvláštnosti. Ještě donedávna se tvrdilo, že thiazidová diuretika se nemají podávat pacientům s pokročilejší renální insuficiencí, protože nefungují, avšak nová data ukazují opak. Jak ukázala jedna ze starších studií, pacienti léčení indapamidem nebo enalaprilem měli srovnatelný pokles TK i proteinurie. I nové studie antiproteinurický účinek diuretik, zejména indapamidu, potvrzují.

„Na tento účinek bychom neměli zapomínat. Roky hledáme léky, které by přidaly efekt antiproteinurickým inhibitorům ACE, a zřejmě je máme, ale opomíjíme je, protože jsme možná mechanicky dospěli k představě, že se jedná pouze o antihypertenziva a že takovéto účinky mít nemohou,“ poznamenal prof. Tesař.

Jiná starší studie srovnávající indapamid s hydrochlorothiazidem ukázala, že indapamid stabilizoval po dvou letech renální funkci, zatímco hydrochlorothiazid ji zhoršoval. To naznačuje, že ani v rámci diuretik není jedno, zda je pacient léčen indapamidem, nebo hydrochlorothiazidem.

Z farmakologického pohledu se ve fixní kombinaci telmisartan/indapamid dobře spojují účinky telmisartanu ve smyslu renoprotektivním, kdy dochází ke snížení intraglomerulárního tlaku. Současně poskytují příznivý efekt natriurézy a diurézy (snížení retence tekutin a objemu cirkulující plazmy) a retence kalia spolu s účinkem indapamidu, který nemusí být jen čistě diuretický.

V posledních letech došlo ke snížení hodnot pro dosahování TK (na základě studie SPRINT). I v rámci nefrologie existují speciální „KDIGO“ doporučení pro léčbu TK u pacientů s CKD. Tato doporučení uvažují o zahájení léčby dvojkombinací inhibitoru RAAS a diuretika, ideálním lékem by tedy mohla být kombinace telmisartanu a indapamidu.

Nejen populace diabetiků, ale i pacientů s CKD je mimořádně ovlivněna vlivem vysokého TK. Proto je v nefrologii stanoven léčebný cíl ještě přísněji, snahou je dosáhnout STK kolem 120 mm Hg. I zde platí, že čím dříve se léčba zahájí, tím lépe. Dosažení tohoto cíle ve vyšším věku může být problematické a určitě tyto hodnoty neplatí pro již dialyzované pacienty. Jak prof. Tesař upozorňuje, u starších lidí není ani tak velký problém krevní tlak snížit, ale spíše aby toto snížení tolerovali. O snížení se tedy musíme pokusit velmi opatrně a s postupným navyšováním dávky léku dle tolerance. U nemocných, kterým dvojkombinace nestačí, se přidává antagonista kalcia, eventuálně další léky. Avšak zejména u mladších pacientů je potřeba těchto cílových hodnot dosáhnout.

Jak prof. Tesař uzavřel, telmisartan je renoprotektivní, má dlouhý biologický poločas a zlepšuje glukózovou toleranci. Indapamid má antiproteinurický účinek a může přispět ke stabilizaci renální funkce. Kombinace telmisartan/indapamid je vstupní léčbou hypertenze u pacientů s CKD s cílem dosáhnout cílových hodnot TK. Tato kombinace je určitě velice zajímavá a pro pacienty s CKD může být velmi výhodná.

Klinické využití fixní kombinace telmisartan/indapamid z pohledu KV prevence

Jak upozornil prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky – kliniky endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze, mortalita a morbidita na KV onemocnění se v ČR zvyšuje. A není to způsobeno jen covidovou pandemií, ale jedná se o dlouhodobý jev. Hlavní rizikové faktory způsobující tento nepříznivý trend jsou v populaci velmi časté, např. dyslipidémie se ve věkové kategorii nad 55 let dnes v ČR objevuje u 90 procent vyšetřené populace.

Nejnovější doporučené postupy pro management hypertenze nemění hlavní algoritmus detekce a přístupu k léčbě, zdůrazňují, že nejde o léčbu TK, ale o ovlivnění KV, mikrovaskulárního nebo renálního rizika. V praxi již začíná být implementováno zahajování terapie kombinačním režimem, který by ale neměl znamenat zvýšení tabletové nálože, čemuž pomáhají efektivní fixní kombinace, z nichž lze dnes již vybírat.

„V celém konceptu se všichni, tedy internista, kardiolog, preventivní kardiolog, nefrolog či diabetolog, snažíme zabránit klinickým příhodám. Proto není optimální, když se zaměříme jen na kontrolu TK a lipidů, které jsou mediátory. Za vším musíme vidět pacienta a jeho prospěch. Proto je nutné apelovat na změnu strategie a lékařského přístupu. Již víme, že při otálení a zahájení léčby až v terminálních fázích, např. u renálního selhání, již nefunguje žádná léčba. Nám jde o to, abychom dokázali podchytit nemocné, kteří jsou zatím jen nositeli rizikových faktorů, tedy např. jedince s prediabetem, bez zásadní orgánové komplikace, se sníženou renální funkcí (ale ještě bez projevů) či s vysokým TK (zatím bez projevů v podobě selhání srdce či retinopatie). Ale právě u nich lze dosáhnout úplně nejvíc. V tom je největší změna paradigmatu preventivní kardiologie, kdy se ukazuje, že tím, že zahájíme intervence dříve, můžeme dosáhnout dlouhodobého a výraznějšího zlepšení zdravotního stavu. A nemusíme ani čekat na nové lékové možnosti, ale můžeme použít běžně dostupné a ekonomicky bezbariérové lékové postupy,“ uvedl prof. Vrablík.

K dispozici již máme dobrá data o tom, že telmisartan je právě tak účinný jako referenční ramipril, což byla molekula, která odstartovala zájem o blokátory RAAS. „Od antihypertenziv očekáváme dobrou kontrolu krevního tlaku a indapamid je i v tomto ohledu mimořádný. Není to jen délka biologického poločasu a příznivé metabolické působení, ale je to i vlastní kontrola krevního tlaku, která je při použití indapamidu lepší než u jiných srovnatelných léčiv ze skupiny antihypertenziv,“ doplnil prof. Vrablík.

Při volbě správného antihypertenziva vstupuje do hry mnoho faktorů, jako je efektivní kontrola TK, dlouhodobá kontrola TK bez výkyvů, důkaz organoprotektivity, dobrá tolerance, efekt na prognózu pacienta, ale i cena, doporučené postupy, případně názor autority.

„Usilujeme o zlepšení prognózy. Léčíme tedy kardiovaskulární riziko prostřednictvím např. antihypertenzní strategie a používáme k tomu také diuretika, což je podloženo řadou studií o vhodnosti použití jak thiazidových, tak thiazidům podobných diu­re­tik, přičemž v ČR z této skupiny používáme dominantně indapamid,“ uvedl prof. Vrablík.

Jak doplnil, KV riziko odhadujeme v krátkodobém horizontu deseti let, ale zejména u mladší populace je důležité zabývat se rizikem dlouhodobějším. Existují již dobrá data potvrzující, že ponechání rizikových faktorů bez povšimnutí a jejich působení po dekády, byť může jít jen o jediný rizikový faktor, např. o zvýšený, zatím nekomplikovaný krevní tlak, je významným faktorem, který zvyšuje celoživotní riziko. Chceme‑li prodloužit délku života ve zdraví, je zcela jisté, že bez primární prevence to nepůjde. Jak ukazují data, například osoby ve věku 45 let s optimálním profilem rizikových faktorů mají šanci žít o 14 let déle bez KV onemocnění ve srovnání s těmi, kteří mají dva a více rizikových faktorů.