Fixní kombinace verapamilu a trandolaprilu v léčbě hypertenze

SOUHRN

Arteriální hypertenze je v České republice stále nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním. Její prevalence roste, v posledních deseti letech se odhaduje na téměř 40 % a ve věkové skupině 65–75 let se vyskytuje ve více než 60 %. Bohužel monoterapie arteriální hypertenze je dostatečně účinná pouze asi v jedné třetině případů. Špatně dodržovaná doporučená léčba hypertenze má výrazně negativní prognostický dopad, dochází až přibližně k 15% nárůstu výskytu akutních infarktů myokardu a ke zhruba 28% nárůstu výskytu cévních mozkových příhod. Jednou z nejvýhodnějších kombinací antihypertenzní léčby jsou v současné době inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (event. sartany) a blokátory kalciových kanálů. Velmi příznivá je kombinace verapamilu a trandolaprilu, která udržuje pokles krevního tlaku po dobu 24 hodin (o 14 mm Hg systolického a o 11 mm Hg diastolického tlaku) a také účinně zabraňuje rozvoji hypertenzní mikrovaskulární dysfunkce.

Klíčová slova: arteriální hypertenze | verapamil | trandolapril | studie VeraTran

SUMMARY

Arterial hypertension is the most common cardiovascular disease in the Czech Republic. Prevalence of arterial hypertension is increasing with age, approaching 40% in the last years and affecting above 60% of people aged 65–75 years. Monotherapy of arterial hypertension is sufficiently effective in about 1/3 of cases only. Poor adherence to the recommended treatment has a negative prognostic impact – increasing the incidence of acute myocardial infarction by about 15% and that of stroke by about 28%. One of the most preferred combinations are calcium channels blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors. The combination of verapamil and trandolapril is very favorable, maintaining the blood pressure reduction over 24 hours (reducing the systolic pressure by about 14 mm Hg and the diastolic by about 11 mm Hg). It also effectively prevents the progress of hypertension‑related microvascular dysfunction.

Key words: arterial hypertension | verapamil | trandolapril | VeraTran Study

ÚVOD

Arteriální hypertenze zůstává stále nejčastějším onemocněním kardiovaskulárního systému v běžné praxi. Za posledních přibližně 25 let došlo k významným změnám v povědomí české populace o významu hodnoty krevního tlaku, zvýšil se počet úspěšně léčených pacientů a zlepšily se možnosti léčby. Prevalence arteriální hypertenze v České republice je zhruba 40 % (ve věkové skupině 65–75 let se vyskytuje arteriální hypertenze ve více než 60 %), 72 % pacientů o své nemoci ví, asi 40–60 % je léčeno, ale pouze asi u 30 % nemocných je vysoký krevní tlak uspokojivě kontrolován.^1–3

Data publikovaná ve Velké Británii ukázala, že v průběhu pěti velkých studií z let 1994–2011, týkajících se hypertenze se její kontrola zvýšila z 33 % na 63 %. Podle odhadů bude vysoký krevní tlak ve Velké Británii v roce 2022 kontrolován až v 80 % případů. Špatná adherence k léčbě hypertenze má výrazně negativní prognostický dopad: více než 41 % nemocných nemá kontrolovaný krevní tlak, dále dochází asi k 15% nárůstu výskytu akutních infarktů myokardu a k 28% nárůstu výskytu cévních mozkových příhod.³

Zprávy Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) rovněž potvrzují, že monoterapie je dostatečně účinná asi v jedné třetině případů (39 %), a proto je u většiny pacientů nutné léčbu posílit. Můžeme buď zvýšit dávku stávajícího léčiva na plnou, nebo léčivo zaměnit za jiný přípravek, nebo můžeme přidat do kombinace další antihypertenzivum.⁴

U téměř 60 % českých hypertoniků musíme k dosažení cílových hodnot krevního tlaku použít kombinaci dvou a více antihypertenziv. S rostoucím počtem léků však klesá také adherence k léčbě.⁵ Podle doporučených postupů České společnosti pro hypertenzi z roku 2012 lze farmakoterapii arteriální hypertenze zahájit monoterapií nebo kombinací dvou léků v nízké dávce. Kombinační léčbu dvěma antihypertenzivy v nízké dávce anebo fixní kombinaci je doporučeno upřednostnit již při zahájení léčby, pokud jsou iniciální hodnoty krevního tlaku 160 mm Hg a/nebo 100 mm Hg a více anebo pokud jsou cílové hodnoty krevního tlaku kolem 130/80 mm Hg.⁶ Doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi z roku 2013 uvádějí, že u pacientů s mírně zvýšeným krevním tlakem a s nízkým až středním kardiovaskulárním rizikem zahajujeme farmakoterapii zpravidla monoterapií některým přípravkem z hlavních tříd antihypertenziv.⁴

SKUPINY ANTIHYPERTENZIV

Skupiny antihypertenziv představují: inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), inhibitory receptoru AT1 pro angiotensin II (sartany), blokátory kalciových kanálů, diuretika, centrálně působící přípravky a blokátory β‑adrenergních receptorů. Beta‑blokátory však již do výběru léků první volby v léčbě arteriální hypertenze zcela nepatří, kromě vymezených případů. Kombinaci přípravků různých tříd antihypertenziv musíme volit citlivě, s ohledem na další choroby a s přihlédnutím k jejich metabolickému působení (zejména musíme brát zřetel na metabolismus cukrů a tuků). Upřednostňovanou kombinací antihypertenzní léčby jsou v současné době inhibitory ACE (event. sartany) a blokátory kalciových kanálů. Tato kombinace se vyznačuje výhodným kardioprotektivním a renoprotektivním působením oproti jiným kombinacím antihypertenziv. Blokátory systému renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS) tlumí aktivaci sympatiku a aktivaci RAAS, kterou vyvolávají blokátory kalciových kanálů. Negativní sodíková bilance způsobená blokátory kalciových kanálů přispívá k antihypertenznímu účinku blokátorů RAAS. Výhodná je také již zmíněná redukce periferních otoků jako typického nežádoucího účinku blokátorů kalciových kanálů.

KOMBINACE VERAPAMIL A TRANDOLAPRIL

Verapamil

Verapamil patří do třídy blokátorů kalciových kanálů, do skupiny fenylalkylaminů (non‑dihydropyridinů). Blokátory kalciových kanálů mění kinetiku otevírání a zavírání kalciových kanálů (typ L – long‑lasting channels), tím se mění průnik vápníkových iontů přes buněčnou membránu. Primárním hemodynamickým účinkem je tedy vazodilatace a následný pokles krevního tlaku. Verapamil zvyšuje koronární perfuzi i periferní vazodilataci, zpomaluje vedení v sinoatriálním i v atrioventrikulárním uzlu.

Trandolapril

Trandolapril patří mezi dlouhodobě působící inhibitory ACE. Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu snižují krevní tlak snížením periferního cévního odporu, nevedou ke zrychlení tepové frekvence. Snižují koronární rezistenci, dotížení (afterload) levé srdeční komory, aortální impedanci, zvyšují sekreci prostaglandinů, mají antiadrenergní účinek. Jejich působením dochází k dilataci zejména eferentních arteriol v ledvinách, klesá proteinurie, zpomaluje se progrese diabetické nefropatie. Inhibitory ACE vedou k regresi hypertrofie myokardu i intersticiálního a perivaskulárního kolagenu u hypertrofického srdce.

V roce 1997 byly publikovány výsledky studie VeraTran, která sledovala úspěšnost podávání kombinace verapamil a trandolapril v léčbě arteriální hypertenze. 7 Jednoznačně ukázala, že kombinace těchto dvou přípravků je účinná, udržuje pokles krevního tlaku po dobu 24 hodin, což bylo ověřeno i holterovským 24hodinovým monitorováním krevního tlaku (TK), kde došlo při užití kombinované tablety k poklesu o 14 mm Hg systolického a o 11 mm Hg diastolického krevního tlaku.⁸

Kombinace verapamilu a trandolaprilu se také ukázala jako velmi slibná pro zabránění rozvoji hypertenzní mikrovaskulární dysfunkce.⁹ Tento terapeutický účinek je velmi žádaný, protože vysoce rizikové skupiny hypertoniků, zejména diabetici 2. typu, potřebují antihypertenzní léčbu, která by dokázala zabránit vzniku cévních komplikací diabetu nebo tyto komplikace oddálit.

Diabetes mellitus 2. typu zvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění na trojnásobek u mužů a na pětinásobek u žen, ještě za současného zvýšení rizika vzniku cerebrovaskulárních chorob přibližně trojnásobně. Diabetici mají 2,3krát vyšší riziko úmrtí v důsledku ischemické choroby srdeční a 1,7krát vyšší riziko vzniku cévní mozkové příhody ve srovnání s nediabetiky.¹⁰

Zvýšení rizika kardiovaskulárních komplikací u diabetika se čtyřmi rizikovými faktory je více než čtyřicetinásobné! Jde tedy o dvacetinásobný vzestup rizika diabetika v porovnání s diabetikem bez dalších rizikových faktorů.¹¹

Intenzivní úprava všech ovlivnitelných rizikových faktorů co nejdříve po stanovení diagnózy snížila riziko vzniku makrovaskulárních komplikací u diabetiků o více než 50 %.¹² Léčba kombinací verapamil a trandolapril je kontrolována i s ohledem na další choroby, případně s ohledem na stupeň anginy pectoris,¹³ kde se ukázalo, že perzistentní angina pectoris je spojena se snížením mortality; dále bylo prováděno dlouhodobé sledování mortality z hlediska dalších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění.¹⁴

U trandolaprilu bylo prokázáno, že jeho podávání v dávce 4 mg denně je renoprotektivní.¹⁵ Podávání po dobu 26 týdnů vedlo k dosažení cílových hodnot krevního tlaku u 73,4 % probandů.¹⁶ Rizikovou skupinou pro léčbu hypertenze a pro rozvoj dalších komplikací jsou také nemocní po revaskularizační léčbě ischemické choroby srdeční. Kombinace verapamil a trandolapril byla účinná v kontrole krevního tlaku a nejméně závažných komplikací měli nemocní, u kterých byla provedena pouze perkutánní koronární intervence.¹⁷

V roce 2005 byla publikována sdělení, která ukázala, že asijské populace mají proti evropským jinou variabilitu krevního tlaku v noci. V populaci Ťing‑Ning byla identifikována podskupina pacientů, kteří měli abnormálně zvýšené hodnoty krevního tlaku v noci a normální hodnoty přes den. Tento jev byl nazván izolovaná noční hypertenze. V dalších letech se ukázalo, že tento typ hypertenze má vysokou výpovědní hodnotu pro zvýšení kardiovaskulárního rizika. Čas výskytu závažných kardiovaskulárních příhod sleduje tzv. diurnální vzor s vrcholem v ranních hodinách, které jsou rizikové pro kardiovaskulární komplikace.¹⁸

Další významnou klinickou studií dokazující výhodu kombinace inhibitoru ACE s blokátory kalciových kanálů je studie ACCOMPLISH. Kromě významné redukce kardiovaskulárních příhod bylo prokázáno také zpomalení progrese nefropatie.¹⁹

Léčba hypertenze dvojkombinací základních antihypertenziv je přibližně pětkrát účinnější než zdvojnásobení dávky přípravku použitého v monoterapii.²⁰

Účinnost podávané léčby je také závislá na genetické výbavě pacienta. Polymorfismus α‑adducin (ADD1) Gly4960Trp byl studován právě při podávání kombinace verapamil/trandolapril. Běloši (včetně osob hispánského původu) měli osmkrát nižší riziko úmrtí než černoši.²¹

Léčba fixní kombinací léků snižuje non‑adherenci k léčbě cca o 25 % oproti monoterapii.

Pro bezpečné používání kombinační léčby je třeba opakovaná edukace lékařů a zdravotníků, kteří se na léčbě podílejí, protože i mezi lékaři používajícími kombinaci, o které byli edukováni, jich dokázalo správně identifikovat jednotlivé složky (s generickými názvy) pouze 11 % a pouze 14 % lékařů, kteří v předchozích šesti měsících léky předepisovali, dokázalo vyjmenovat jednotlivé složky. Přibližně 19 % lékařů nedokázalo podat odpovídající informaci o přípravku vůbec.²² Tato situace by mohla poté vést k nesprávně vedené léčbě a k výskytu nežádoucích účinků, eventuálně k závažným chybám v léčbě. Fixní kombinace mohou výrazně zlepšit tento neradostný stav (doufáme, že v České republice by tato čísla byla výrazně lepší), protože dávky jednotlivých komponent v tabletě nepřekračují povolené dávkování léčiv a jsou zárukou vhodné kombinace přípravků.

ZÁVĚR

Kombinační léčba přispívá nejen k omezení výskytu nežádoucích účinků snížením dávky jednotlivých složek léků, ale také vzájemnou inhibicí nežádoucích účinků jednotlivých léčebných skupin. Fixní kombinace výrazně zvyšuje komfort nemocného a zabraňuje nevhodné kombinaci léčiv, včetně snížení výskytu a intenzity závažných nežádoucích účinků. Poslední analýzy ukazují, že vhodná fixní kombinace antihypertenziv zvyšuje vstřícnost k léčbě a její dodržování u 21–29 % pacientů ve srovnání s volnou kombinací přípravků.²³

LITERATURA

1. Adámková V. Fixní kombinační léčba hypertenze v 1. linii. První linie 2012;2:16–20.

2. Cífková R, Bruthans J, Adámková V, et al. Prevalence základních kardiovaskulárních rizikových faktorů v české populaci v letech 2006–2009. Studie Czech post‑MONICA. Cor Vasa 2011;53:220–229.

3. Václavík J. Kombinační léčba jednou tabletou – budoucnost léčby hypertenze? Interní Med 2014;16:228–230.

4. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281–1357.

5. Přeček J, Kováčik F. Fixní kombinace v léčbě hypertenze. Interní Med 2013;15:245–247.

6. Filipovský J, Widimský J, Ceral J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012;58:785–801.

7. Mancia G, Omboni S, Grassi G. Combination treatment in hypertension: the VeraTran Study. Am J Hypertens 1997;10:153S–158S.

8. The Veratran Study Group. Effects of verapamil SR, trandolapril, and their fixed combination on 24-h blood pressure: the Veratran Study. Am J Hypertens 1997;10(5 Pt 1):492–499.

9. Versari D, Virdis A, Ghiadoni L, et al. Effect of verapamil, trandolapril and their combination on vascular function and structure in essential hypertensive patients. Atherosclerosis 2009;205:214–220.

10. International Diabetes Federation. Time to Act 2001, Available at: https://www.idf.org/webdata/docs/Diabetes9620and‑ 96220CVD.pdf.

11. Vrablík M. Oddálení cévních komplikací diabetu. Interní Med 2014;16:50–53.

12. Nathan DM, Zinman B, Cleary PA, et al. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions nad Complications (DCCT/EDIC) Research group. Modern-day clinical course of type 1 diabetes mellitus after 30 years’ duration: the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications and Pittsburgh epidemiology of diabetes complications experience (1983–2005). Arch Intern Med 2009;169:1307–1316.

13. Winchester D, Gong Y, Cooper‑DeHoff R, et al. Mortality associated with angina and blood pressure control among hypertensive patients with coronary artery disease: New data from extended follow‑up of the international verapamil/trandolapril study. J Am Coll Cardiol 2012;59:E1458.

14. Bavry A, Gong Y, Kumbhani D, et al. Simple prediction of long‑term mortality among hypertensive patients with coronary artery disease: new data from an extended follow‑up of the international verapamil‑SR/trandolapril study (INVEST). J Am Coll Cardiol 2012;59:E1496.

15. Lambertucci L, di Serio C, Castellani S, et al. Trandolapril, but not Verapamil not their association restores the physiological renal hemodynamic response to adrenergic activation in essential hypertension. Translation Research 2011;157:348–356.

16. Tytus RH, Burgess ED, Assouline L, Vanjaka A. A 26‑Week Prospective, Open‑Label, Uncontrolled, Multicenter Study to Evaluate the Effect of an Escalating‑Dose Treatment‑Naive and Concurrently Treated Adult Hypertensive Subjects (TRAIL). Clin Therapeutics 2007;29:305–315.

17. Denardo SJ, Messerli FH, Gaxiola E, et al. Coronary Revascularisation Strategy and Outcomes According to Blood Pressure (from the International Verapamil SR‑Trandolapril Study (INVEST). Am J Cardiol 2010;106:498–503.

18. Dukát A, Mistríková L, Baláž D, et al. Izolovaná nočná hypertenzia – nová klinická jednotka, ktorá bola identifikovaná z ambulantných monitorovaní krvného tlaku. Interní Med 2014;16:141–144.

19. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. for the ACCOMPLISH trial investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high‑risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417–2428.

20. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta‑analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290–300.

21. Gerhard T, Gong Y, Beitelshees AL, et al. α‑Adducin polymorphism associated with increased risk of adverse cardiovascular outcomes: Results from GENEtic Substudy of the International VErapamil SR‑trandolapril Study (INVEST‑GENES). Am Heart J 2008;156:397–404.

22. Cohen V, Jelinek SP, Fancher L, et al. Tarka trandolapril/ verapamil hydrochloride extended‑release overdose. J Emerg Med 2011;40:291–295.

23. Štrauch B. Compliance u hypertenze: nejdůležitější faktor kontroly TK? In: Widimský J jr. Arteriální hypertenze – současné klinické trendy – XIV. Praha: Triton, 2016: s. 45–52.

Zdroj: