Fixní kombinační léčba arteriální hypertenze – pozice fosinopril/hydrochlorothiazid

Souhrn

K dosažení cílových hodnot krevního tlaku u pacientů s arteriální hypertenzí je ve většině případů vhodné a často i nutné použít kombinaci antihypertenziv. Velkou výhodou je jejich podávání ve fixní kombinaci. Tento trend sleduje i nabídka farmaceutických firem, takže je v současné době na trhu celá řada kombinovaných přípravků. Podávání dvou vhodných antihypertenziv v jedné tabletě prokazatelně zvyšuje adherenci pacienta k léčbě, vede k účinnější kontrole krevního tlaku, snížení výskytu nežádoucích účinků a v neposlední řadě má i ekonomické výhody. Vzhledem k tomu, že léčba arteriální hypertenze je pro pacienta léčbou celoživotní, jsou tyto výhody neocenitelné.

Klíčová slova: arteriální hypertenze / fixní kombinační léčba / kontrola krevního tlaku

Summary

To achieve blood pressure goals in patients with arterial hypertension, it is suitable in most cases – and often necessary – to use combinations of antihypertensives. The use of fixed combinations is very convenient. This trend is followed by pharmaceutical companies, too; many combination antihypertensives are available now. It was demonstrated that providing two suitable antihypertensives in one tablet increases the patient’s adherence to therapy, leads to more effective blood pressure control, lowers the incidence of side effects and – last but not least – has its economical advantages. All these advantages are priceless since the therapy of arterial hypertension is supposed to be life-long.

Key words: arterial hypertension / fixed combination therapy / blood pressure control

Arteriální hypertenze (AH) je se svými komplikacemi a orgánovým postižením závažným celosvětovým zdravotním problémem. V průmyslově vyspělých zemích je prevalence v dospělé populaci 15–25 %,¹ ve věkové skupině 50–59 let asi 44 % a u populace starší 70 let až 60 %. Třetina pacientů však o své hypertenzi vůbec neví a léčena je pouze polovina nemocných z těch, kteří si jsou svého onemocnění vědomi.² Dosažení cílových hodnot krevního tlaku (TK < 140/90 mm Hg) tak, jak je ukládají česká doporučení pro diagnostiku a léčbu AH z roku 2012, je nezbytně nutným opatřením výrazně zpomalujícím rozvoj postižení orgánů. Do léčby AH patří řada všeobecně známých nefarmakologických opatření a farmakoterapie. K ní je nutno sáhnout ve většině případů a zpravidla časně. Jak vyplývá z řady klinických sledování, monoterapie AH je většinou nedostatečná. Při léčbě jedním antihypertenzivem dosahuje cílových hodnot TK jen asi 20–30 % pacientů. Moderním, klinickými studiemi podloženým postupem není navyšování dávky monoterapie do maxima, ale kombinování léčiv různých tříd (zejména ze základní pětice), dokud není cílové hodnoty TK dosaženo. Tento přístup je zakotven i v doporučených postupech. V některých případech se kombinační terapií dokonce doporučeno farmakoterapii zahájit. Týká se to pacientů s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem (s již manifestním KV onemocněním, pacientů s > 5% rizikem rozvoje KV příhody v průběhu následujících deseti let dle tabulek SCORE, s metabolickým syndromem nebo diabetes mellitus, s poškozením funkce ledvin) a pacientů, kteří mají vstupní systolický TK > 160 mm Hg a/nebo diastolický TK > 100 mm Hg.3 Přes veškerou snahu a jisté zlepšení v porovnání s předchozími lety je farmakoterapií kompenzována jen část hypertoniků (cca 40 %). Podobná data máme i ze sledování v naší republice ze studie post MONICA (zde cílových hodnot dosahuje jen 51,4 % medikamentózně léčených hypertoniků).⁴ Příčinou selhávání léčby však není ve valné většině případů tzv. rezistentní hypertenze, která je přítomna jen asi u 5 % hypertoniků. Na těchto neuspokojivých číslech se významnou měrou podílí zejména nedostatečná dlouhodobá spolupráce léčeného pacienta. Ke zvýšení compliance nemocného výrazně přispívá maximální redukce počtu užívaných tablet. Je prokázáno, že podávání dvojkombinace antihypertenziv ve fixní formě sníží riziko nespolupráce pacienta o více než 20 %.⁵ Ideální fixní kombinace by měla splňovat několik parametrů. Má být složena z takových účinných látek, jejichž účinek se navzájem doplňuje a násobí. Zároveň z takových, které současně modifikují své nežádoucí účinky a vzájemným působením kompenzují postupné snižování účinku každé z látek, ke kterému by docházelo v monoterapii. To umožňuje použití nižších dávek a samozřejmě i redukci nežádoucích účinků. K účinné 24hodinové kontrole TK se s výhodou používá takových látek, kdy jedna nebo lépe obě látky mají dlouhý poločas eliminace.

Současné možnosti fixních kombinací

Inhibitor ACE /blokátor receptoru AT1 pro angiotensin II + blokátor kalciových kanálů

Podle současných poznatků (např. studie ACCOMPLISH, ASCOT‑BPLA, STRONG, INVEST, RENAAL) se zdá být tou nejvýhodnější právě kombinace inhibitor ACE/blokátor receptorů AT₁ pro angiotensin II (sartan) + blokátor kalciových kanálů (tab. 1).

Kromě dobrého účinku na snížení TK je důvodem zejména metabolická neutralita, kdy podávání inhibitoru ACE/sartanu ani blokátoru kalciových kanálů (dihydropyridinů 3. generace) nevede k rozvoji diabetes mellitus. Jejich podávání má dokonce i jistý protektivní účinek (podle současných dat více vyjádřený u inhibitorů ACE než u sartanů a blokátorů kalciových kanálů). Léčba těmito látkami nevede ani k nepříznivým změnám v lipidogramu. Asi největší nevýhodou této kombinace je to, že blokátor kalciových kanálů v účinné dávce vede často k rozvoji perimaleolárních edémů, které (podobně jako kašel při užívání inhibitorů ACE) mohou vést až k nutnosti terapii změnit. Podle klinických sledování je tento nežádoucí účinek příznivě ovlivněn současným podáváním inhibitoru ACE, otoky se pak objevují méně často. Další nevýhodou omezující častější podávání této kombinace je, že blokátory kalciových kanálů jsou kontraindikovány u pacientů se srdečním selháním.

Inhibitor ACE /blokátor receptoru AT1 pro angiotensin II + thiazidové diuretikum

Při znalosti dat o novějších antihypertenzivech můžeme váhat, zda má thiazidové diuretikum v péči o pacienta s AH ještě své místo. Přesto je důležité si uvědomit, že diuretika patří mezi léčiva výrazně ovlivňující hodnotu TK a podle studií z přelomu tisíciletí je i jejich vliv na prevenci kardiovaskulárních komplikací u pacientů s AH z dlouhodobého hlediska téměř srovnatelný s ostatními antihypertenzivy (studie STOP 2, INSIGHT, ALLHAT, LIFE, RENAAL). Z dnešního pohledu je thiazidové diuretikum důležitou molekulou zejména v kombinační léčbě. Většina přípravků s fixní kombinací obsahuje hydrochlorothiazid (HCTZ) nebo indapamid. Indapamid (spolu s metipamidem) je modernějším thiazidovým diuretikem, od něhož se očekával méně výrazný metabolický účinek a minimální ovlivnění sérových koncentrací kalia. Tuto hypotézu však nepotvrdila ani jednotlivá klinická sledování, ani rozsáhlejší zpracování údajů z registrů pacientů.⁶

Některá data potvrzují dokonce fakt, že indapamid v denní dávce 2,5 mg ve srovnání s HCTZ v dávce 25 mg má významně nepříznivější vliv na sérovou koncentraci triglyceridů.⁷ Přesto podle našich současných doporučení by měl být indapamid preferován u pacientů s diabetem. Zejména při současném podávání inhibitoru ACE/sartanu a thiazidového diuretika je dobře patrné, jak metabolicky příznivě může kombinační léčba působit. Ovlivnění sérové koncentrace kalia je velice důležitým parametrem, protože právě hypokalémie je zodpovědná za rozvoj inzulinové rezistence (navozuje sníženou citlivost inzulinových receptorů k inzulinu), a tedy i poruchy glukoregulace ve smyslu snížené glukózové tolerance, nebo přispívá k rozvoji nového diabetu. Hypokalemizující účinek thiazidů je přímo úměrný dávce. I proto je dávka HCTZ v kombinační léčbě volena na bezpečných 12,5 mg.

Jaká je výhoda vzájemného ovlivnění thiazidových diuretik a inhibitorů ACE/sartanů? Diuretika svým působením (pokles krevního volumu a natrémie) vedou po nějaké době k aktivaci systému renin‑angiotensin‑aldosteron (systém RAA – RAAS), což postupně ruší jejich účinek obnoveným zahájením reabsorpce sodíku a vody v distálním tubulu nefronu. Aktivace systému RAA je při kombinaci thiazidového diuretika s inhibitorem ACE/sartanem účinně blokována. Navíc antihypertenziva regulující RAAS kompenzují hypokalemizující vliv diuretik, a tak minimalizují i jejich negativní vliv na glukoregulaci. Důkazem o účinnosti a prospěchu fixní kombinace (v tomto případě perindopril + indapamid 4/1,25 mg) i u vysoce rizikových pacientů s diabetem 2. typu a rizikovým kardiovaskulárním profilem je studie ADVANCE. Zde byla prokázána účinnost kombinace jak v kontrole TK (pokles systolického TK o 5,6 mm Hg a diastolického TK o 2,2 mm Hg), tak i ve snížení kardiovaskulární morbidity a celkové i kardiovaskulární mortality (o 18 %). V poslední době se často hovoří o tzv. centrálním arteriálním tlaku (v aortě a velkých cévách), který na rozdíl od periferního (a. brachialis) tlaku nebývá diuretiky ovlivněn. Centrální arteriální tlak jsou prokazatelně schopny snížit inhibitory ACE a blokátory kalciového kanálu (studie CAFE). Přitom právě výše centrálního tlaku je nepříznivým prediktivním faktorem pro vznik kardiovaskulárních komplikací (zejména cévních mozkových příhod). U této kombinace je díky inhibitoru ACE/sartanu účinek na centrální krevní tlak zachován. Výhodné je podávání diuretik hypertonikům s lehkými otoky dolních končetin smíšené etiologie. Vhodné je volit tuto kombinaci také u pacientů se srdečním selháním ve fázi, kdy ještě nepotřebují intenzivnější diuretickou léčbu (kličkové diuretikum zpravidla v kombinaci s kalium šetřícím diuretikem). Nevýhodou thiazidových diuretik je jejich omezená účinnost u pacientů se středním a vyšším stupněm renální insuficience (s koncentracemi kreatininu již kolem 200 μmol/l). V neposlední řadě je nutno uvést, že vyžaduje‑li léčba arteriální hypertenze kombinaci tří a více antihypertenziv, jedním z nich musí být diuretikum. Pak je ideálním řešením přidat ke kombinaci inhibitoru ACE/sartanu s HCTZ blokátor kalciových kanálů. Fixní kombinace inhibitoru ACE/sartanu + thiazidového diuretika registrované v ČR shrnuje tab. 2.

Beta‑blokátor a thiazidové diuretikum

Jak dokládá většina dat srovnávajících moderní antihypertenziva se staršími, je kombinace beta‑blokátoru a thiazidového diuretika (tab. 3) pro pacienty s prostou arteriální hypertenzí méně metabolicky vhodná (riziko rozvoje diabetu, nepříznivé změny v lipidogramu, nižší nefroprotektivní účinek). Přesto může mít své místo zejména u pacientů po infarktu myokardu s lehčím srdečním selháním (v rámci současných možností se to týká jen bisoprololu, jehož bezpečnost a příznivý účinek u pacientů se srdečním selháním doložily studie CIBIS I‑III a CIBIS‑ELD).

Kombinace diuretik

Kombinace diuretik (tab. 4) je volena tak, aby se ve fixní kombinaci objevilo diuretikum thiazidové a zároveň i kalium šetřící, čímž je sníženo riziko rozvoje významné hypokalémie se všemi svými důsledky. Nicméně i při podávání této kombinace je třeba sérové koncentrace kalia kontrolovat. Tato kombinace však dnes v léčbě pacientů s prostou arteriální hypertenzí nemá místo.

Blokátor kalciových kanálů + statin

V rámci trendu kombinační terapie se v nabídce farmaceutických firem objevila i kombinace blokátoru kalciového kanálu a statinu (tab. 5). Má stejné výhody jako fixní kombinační léčba obecně. Ideální je u pacientů spíše s mírnou arteriální hypertenzí, jimž stačí léčba monoterapií, ale mají izolovanou hypercholesterolémii a preklinické nebo i klinické známky přítomnosti aterosklerotického procesu.⁸

Kombinační léčba s fosinoprilem

Inhibitor ACE fosinopril je lipofilní molekula s dobrou prostupností do tkání. Tím je posílen jeho lokální účinek a působí příznivě na remodelaci tepen a myokardu. Fosinopril je jedna z prvních molekul ze skupiny inhibitorů ACE používaná v klinické praxi. Většina klinických dat tak byla získána koncem devadesátých let minulého století.

Přestože ve většině současných studií jsou používány jiné inhibitory ACE, fosinopril již potřebná, klinicky ověřená data má. Ve studii FLIGHT byl u téměř 20 000 pacientů sledován účinek léčby fosinoprilem na hodnotu krevního tlaku, jeho 24hodinové působení a zároveň i přítomnost nežádoucích účinků. Kromě prokázání účinného vlivu na snížení krevního tlaku po celých 24 hodin byl překvapující velice nízký výskyt nejčastějšího nežádoucího účinku inhibitorů ACE – kašle (zaznamenán jen u 2,7 % pacientů). Stejné výsledky potvrzující účinnost fosinoprilu přinesla již práce klinických farmakologů ve skupině kolem Coopera z roku 1993 (obr. 1) a další práce potvrzující u fosinoprilu největší podíl účinnosti po 24 hodinách vzhledem k účinnosti maximální ve srovnání s ostatními inihbitory ACE (obr. 2). Ke stejným výsledkům v populaci v ČR došla i skupina vedená Rosolovou.⁹ V jejich práci je rovněž potvrzeno, že fosinopril neovlivňuje hodnotu tepové frekvence. Nicméně pouhý pokles krevního tlaku bez ovlivnění kardiovaskulárních cílových ukazatelů by neměl příliš velký smysl. S fosinoprilem byly provedeny i studie dokládající dlouhodobý příznivý klinický účinek. Ve studii PHYLLIS (obr. 3) byl u pacientů s arteriální hypertenzí prokázán pozitivní vliv fosinoprilu i na preklinické formy aterosklerózy (intimo‑mediální tloušťku na společných karotických tepnách). Primárně preventivní studie FACET u hypertoniků z roku 1998 doložila snížení rizika závažných kardiovaskulárních komplikací (akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, anginy pectoris vyžadující hospitalizaci) dokonce i ve srovnání s monoterapií amlodipinem (obr. 4). V sekundárně preventivní studii FAMIS u hypertoniků po akutním infarktu myokardu užívajících fosinopril bylo prokázáno 30% snížení rizika úmrtí a také rozvoje mírného až středně těžkého srdečního selhání v porovnání s placebem. Ve studii FEST u pacientů se srdečním selháním, jak na podkladě ischemické choroby srdeční, tak i jiných primárních diagnóz, vedlo podávání fosinoprilu ke zlepšení srdečního selhání dle klasifikace NYHA v průměru o jeden stupeň. Velmi výhodnou a důležitou vlastností molekuly fosinoprilu je duální zástupné vylučování ledvinami i játry. To je spojeno jen s minimální kumulací účinné látky u pacientů s renální insuficiencí ve srovnání s jinými inhibitory ACE (obr. 5). Ve studii FOPS¹⁰ nebylo nutno redukovat dávku fosinoprilu (20 mg jednou denně) ani u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min (včetně nemocných starších 60 let).

Totéž dokládá i práce klinických farmakologů Huiho a spol. Podobně jako u jiných inhibitorů ACE byl prokázán aditivní účinek fosinoprilu při kombinační léčbě s thiazidovými diuretiky a blokátory kalciových kanálů.¹¹ Ačkoli již byla prokázána účinnost a aditivní účinek fosinoprilu se současně podávaným hydrochlorothiazidem, bylo totéž jednoznačně prokázáno i pro fixní kombinaci (obr. 6) fosinoprilu v dávce 20 mg + hydrochlorothiazidu 12,5 mg (Monace Combi).

Závěr

Většině pacientů nestačí ani v léčbě mírného a středního stupně arteriální hypertenze pouze monoterapie. Moderním přístupem je léčit pacienta kombinací antihypertenziv. Farmaceutické společnosti nabízejí celou škálu fixních kombinací, jejichž nespornou výhodou je u většiny přípravků možnost užívání jednou denně, což zlepšuje adherenci pacientů k léčbě asi o třetinu. Účinné látky jsou voleny tak, že se navzájem potencují, a kombinace tak pomáhá udržet dlouhodobý účinek antihypertenzní léčby, minimalizuje nežádoucí účinky a umožňuje použít nižší dávky jednotlivých látek (často poloviční) než v monoterapii. Na fixní kombinaci přecházíme u hypertonika nejčastěji tehdy, máme‑li již zavedenou léčbu jednotlivými antihypertenzivy. V některých případech je ale možné podání fixní kombinace hned na začátku léčby za pečlivých kontrol klinického stavu a laboratorních hodnot pacienta. I u fixních kombinací je jednoznačně prokázán příznivý účinek jak na kardiovaskulární morbiditu, tak mortalitu. Důležitý je i ekonomický přínos. Fixní kombinace jsou také výhodnou volbou v případě nutnosti podávání trojkombinace antihypertenziv. Jako nejideálnější se podle současných dat jeví podávání dvou fixních kombinací: inhibitoru ACE/sartanu + blokátoru kalciových kanálů a inhibitoru ACE/sartanu + thiazidového diuretika. Poslední jmenovaná kombinace má rovněž stále své nezastupitelné místo a je nejen prokazatelně účinná ve všech důležitých sledovaných parametrech, ale i bezpečná.¹²

Článek byl uveřejněn v podobném znění v časopise Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře č. 4/2011.

Literatura

1. Filipovský J, Widimský J, jr., Ceral J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Hypertenze Kardiovask Prevence 2012;1:1–16.

2. Cífková R, Škodová Z, Bruthans J, et al. Longitudinal trends in cardiovascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2007/2008. J Hypertens 2010;28:2196–2203.

3. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology, Guidelines Committee. J Hypertens 2007;25:1105–1187.

4. Jozífová M, Cífková R, Škodová Z, et al. Léčba a kontrola hypertenze v České republice v období 1997/1998–2006/2009. Inter Med Praxi 2010;12: 212–217.

5. Bangelore S, et al. Fixed‑dose combinations improve medication compliance: a meta‑analysis. Am J Med 2007;120: 713–719.

6. Krum H, Skiba M, Gilbert RE. Komparative metabolit effects of hydrochlorothiazide and indapamide in hypertensive diabetic patients recieving ACE inhibitor therapy. Diab Med 2003;20:708–712.

7. Spence J, et al. Deffects of indapamide versus hydrochlorothiazide on plasma lipids and lipoproteins in hypertensive patients: a direct comparison. Can J Clin Pharmacol. 2000;7:32–37.

8. Hradec J. Fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu. Farmakoterapie 2006;4:371–375.

9. Rosolová H, Čech J, Šefrna F. Účinnost a snášenlivost fosinoprilu v léčbě mírné a středně těžké arteriální hypertenze. Vnitř Lék 2001;47:834–839.

10. Vetter W, et al. Treatment of senile hypertension. The Fosinopril In Old Patients Study (FOPS). Am J Hypertens 1997; 10:255S–261S.

11. Fogari R, et al. Effects of amlodipne fosinopril combination on microalbuminuria in hypertensive type 2 diabetic patients. Am J Hypertens 2002;15:1042–1049.

12. Sood N, Reinhart KM, Baker WL. Combination therapy for the management of hypertension: A review of the evidence. Am J Health Syst Pharm 2010;67:885–894.

Zdroj: Medicína po promoci