Fremanezumab v nové éře profylaktické léčby migrény

Athény letos v květnu hostily hned dva významné kongresy. Po setkání odborníků na srdeční selhání se zde mezi 30. květnem a 1. červnem sešli na 13. kongresu Evropské společnosti pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy (EHF) specialisté, jejichž cílem je zlepšit život pacientů postižených migrénou. Byly zde předloženy nové vědecké důkazy o prevenci migrény, souvisejících komorbiditách, patogenezi migrény, ale i poprvé prezentována data studie FOCUS potvrzující začátek nové etapy léčby tohoto onemocnění.

Migréna je neurologické onemocnění vyznačující se silnou bolestí hlavy, nevolností a zvracením, citlivostí na světlo a hluk, kterou globálně trpí více než miliarda lidí. Jen v Evropě se s tímto onemocněním setkalo 136 milionů pacientů. Je tak celosvětově třetím nejčastějším onemocněním, které např. v zemích EU dlouhodobě zůstává druhou nejčastější příčinou disability. Pro věkovou skupinu 15–49 let je dokonce na místě prvním, a je tak spojena i se značnou ekonomickou a společenskou zátěží. Celosvětově trpí denně nebo téměř denně atakou migrény jedno až čtyři procenta populace, onemocnění je třikrát častější u žen.

Přesto je povědomí o migréně stále velmi nízké a nemoc zůstává i nadále nedostatečně léčena a chybně diagnostikována. Lékaře se svými problémy navštíví pouze každý pátý trpící migrénou a odpovídající léčby se dostane zhruba každému desátému. Celých 36 procent pacientů s tímto onemocněním se domnívá, že jejich nemoc není akceptována nebo pochopena jejich kolegy a zaměstnavateli.

Navíc dlouho neexistovala terapie mířící specificky na profylaxi migrény. „Naším problémem je, že k profylaxi migrény užíváme léky nespecifické na migrénu a pacienti je po čase přestávají užívat jako preventivní terapii. K léčbě přistupují převážně jen v akutním případě, když jsou zoufalí. Takovéto užívání je pak často i důvodem ke vzniku bolestí hlavy spojených s nadměrným užíváním léků (medication overuse headache),“ upozornil prof. Messoud Ashina, PhD, DMSc, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Dánsko. Neadekvátní management akutní migrény patří spolu s vysokou frekvencí bolestí, obezitou a metabolickým syndromem, depresí, úzkostí a chronickou bolestí k rizikovým faktorům progrese migrény.

Situace se však díky zavádění monoklonálních protilátek, které blokují receptory pro proteinový fragment CGRP (calcitonin gene related peptide), mění. Nově prezentované studie potvrdily, že humanizovaná monoklonální protilátka fremanezumab představuje díky vysoké účinnosti a možnosti využití v preventivní léčbě migrény vhodný prostředek ke zmírnění zátěže onemocnění u pacientů i zátěže pro celý systém zdravotní péče v EU. Právě fremanezumabu bylo v průběhu kongresu věnováno mnoho prostoru jak v jednotlivých prezentacích špičkových odborníků, tak formou sympozií, diskusních setkání a posterových sekcí.

V rámci tiskového setkání a v následném odborném sympoziu podpořeném společností Teva byla zveřejněna nová data studie FOCUS, která podle odborníků znamenají přelom v léčbě migrény: „Pacienti s nedostatečnou odpovědí na různé preventivní léčby migrény potřebují management léčby, který by dokázal zmírnit jejich onemocnění. Výsledky studie FOCUS ukazují přínos fremanezumabu při řešení zátěže nemoci v této obtížně léčitelné populaci pacientů. Naší snahou je uspokojit potřeby pacientů s migrénou a jejich rodin a budeme pokračovat ve fázi IV studie s fremanezumabem za účelem dalšího zvýšení porozumění tomuto onemocnění,“ uvedl Joshua M. Cohen, MD, MPH, FAHS, Global Medical Lead for Migraine & Headache společnosti Teva. Jak dodal, podle aktuálních dat trpí migrénou v Evropě 15 procent populace (12 % v USA, 9 % ve Střední a Jižní Americe, 5 % v Africe, 9 % v Asii).

Migréna není jen bolest hlavy

Jak dr. Cohen připomněl, migréna je neurologické onemocnění mozku charakterizované zvýšenou mozkovou senzitivitou nebo hyperexcitabilitou. Jde o komplexní onemocnění, které zdaleka neznamená jen bolest hlavy. K symptomům migrény patří:

• opakující se bolesti hlavy,

• ataky trvající 4–72 hodin,

• jednostranná lokalizace,

• pulsující charakter bolesti,

• středně silná až silná intenzita bolesti,

• zhoršení rutinní fyzickou aktivitou,

• nevolnost, fotofobie, fonofobie,

• ataky mohou být bez aury nebo s přítomností aury (trpí jimi třetina nemocných).

Disabilita rapidně vzrůstá se zvyšujícím se počtem bolestí hlavy denně. Celých 90 procent pacientů s migrénou trpí středně silnou až silnou bolestí hlavy, u 75 procent nemoc omezuje jejich každodenní fungování a u třetiny nemocných si žádá klid na lůžku. Jak uvedla Patricie Pozo‑ ‑Rosichová, MD, PhD, Vall d’Hebron Hospital and Institute of Research Barcelona, Španělsko, ataky bolesti hlavy brání vykonávat řádně zaměstnání 84 procentům pacientů s migrénou a 61 procent se jich kvůli této bolesti cítí stigmatizováno. Jak upozornila, zásadní je v této souvislosti ekonomický dopad onemocnění na zdravotní systém. Odhaduje se, že roční náklady na toto onemocnění jen v Evropě činí 27 miliard eur (při prevalenci 14 %).

Podle prezentovaných výsledků studie AMPP migréna zásadně snižuje každodenní aktivitu nemocných: práci nebo školní docházku kvůli ní zameškává 25,3 procenta nemocných, rodinné a sociální aktivity 29,1 procenta a domácí práce nemůže vykonávat téměř polovina sledovaných pacientů. Pacienti trpící migrénou hlásili za období tří měsíců ztrátu 3,2 pracovního dne, 4,6 dne práce v domácnosti a 2,1 dne sociálních aktivit. Téměř 18 procentům nemocných migréna komplikuje jejich milostný život a více než 18 procentům brání v péči o dítě. Dopad má i na blízké okolí – o sociální aktivity přichází přes devět procent partnerů nemocných trpících migrénou.

Preventivní léčba migrény

„Jedním z problémů, kterým v Evropě čelíme, je, že nemáme dostatek komplexních center k léčbě bolestí hlavy. Přitom přes 15 procent populace trpí migrénou, přibližně dvě až tři procenta populace chronickou migrénou. Pro takového pacienta je každý den bez bolestivé epizody důležitý, můžeme‑li mu ulevit od poloviny z nich, je to pro něho obrovský rozdíl,“ uvedl prof. Ashina, podle něhož lze řadě závažných důsledků onemocnění předejít pomocí preventivní terapie.

Přestože pro téměř 40 procent lidí trpících migrénou by byla její preventivní léčba vhodná, dostává se jí pouze 15 procentům z nich. Podle odborníků by tato léčba měla být vždy zvažována v případě:

• pacientů trpících bolestmi hlavy více než čtyři dny v měsíci,

• výrazného narušení pravidelných aktivit (i přes akutní léčbu),

• je‑li akutní léčba neefektivní, kontraindikována či přináší‑li nežádoucí účinky nebo je nadužívána,

• frekvence atak je větší než jednou týdně,

• na základě pacientových preferencí,

• při zvýšeném riziku nadužívání léků,

• u neběžných subtypů onemocnění.

„Dosud měli pacienti k preventivní léčbě migrény k dispozici řadu léků nespecifických pro migrénu, které byly užívány na základě empirických dat. Jedná se nejčastěji o betablokátory, antikonvulziva, antidepresiva, blokátory kalciových kanálů, antagonisty receptoru AT₁ pro angiotensin II či onabotulinumtoxin A, tedy léky původně určené k léčbě jiných onemocnění. Jediným specifickým lékem na migrénu, který máme nyní nově k dispozici a který cílí na její patofyziologické mechanismy, je monoklonální protilátka anti‑CGRP,“ potvrdil dr. Cohen.

Dosavadní používání pouze nespecifické léčby je i podle prof. Ashiny jedním z důvodů nedostatečné adherence a perzistence pacientů k léčbě. „To, že dosud neexistovala profylaktická léčba, nás vedlo k používání léků původně určených na jiné diagnózy. Velkým problémem je ale adherence, nežádoucí účinky i obavy pacientů užívat něco, co není určeno specificky na migrénu. Nyní, když můžeme konečně nabídnout lék cílící konkrétně na migrénu, se dostáváme do jiné situace,“ dodal.

Analýza dat z více než 30 studií ukazuje, že adherence preventivní léčby migrény je velmi slabá a postupem času se ještě snižuje. Šest měsíců užívá léky pouze 26 procent léčených, 12 měsíců již jen 17 procent. Častým důvodem jsou obavy pacientů ze změny hmotnosti, únava, strach z kognitivních problémů, závratí a změny nálad. Přerušení více než jedné preventivní terapie bylo hlášeno u čtvrtiny pacientů s epizodickou migrénou a u 41 procent pacientů s chronickou migrénou (viz tabulku).

Zátěž onemocnění je vyšší u těch, kdo přerušili léčbu jednou a vícekrát. Dopad migrény na každodenní život se podle dr. Cohena projevuje v nutnosti rušit plánované aktivity, v častém pocitu frustrace, nemožnosti vykonávat aktivity s plným nasazením. Celých 54 procent pacientů často postrádá energii potřebnou ke každodenním aktivitám.

První výsledky studie FOCUS

Již výsledky klíčové, placebem kontrolované studie fáze III HALO potvrdily signifikantní redukci výskytu migrény, výrazné snížení užívání akutní medikace, snížení disability a zásadní zlepšení kvality života. Fremanezumab snížil počet dní s migrénou o 41,6 procenta, počet dní s funkčním postižením o 64 procent, užívání úlevových léků pokleslo o 39 procent.

Nově prezentovaná data studie FOCUS, která je doposud největší studií u pacientů, kteří neodpovídali na několik linií preventivní léčby migrény, účinnost a bezpečnost léčby fremanezumabem potvrdila. Jde o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, paralelně placebem kontrolovanou studii fáze IIIb, která hodnotila účinnost, bezpečnost a snášenlivost čtvrtletní a měsíční léčby fremanezumabem ve srovnání s placebem.

Do studie bylo randomizováno 838 dospělých pacientů s chronickou migrénou (CHM) nebo epizodickou migrénou (EM), kteří nedostatečně reagovali na dvě až čtyři linie předchozí preventivní léčby (bez dostatečné odezvy, definované jako nedostatečná účinnost po nejméně třech měsících léčby ve stabilní dávce nebo pacient lék netoleroval, léčivo bylo kontraindikováno nebo lék nebyl pro pacienta vhodný). Mezi používanými léky byly betablokátory, antikonvulziva, tricyklická antidepresiva, blokátory kalciových kanálů, antagonisté receptoru AT₁ pro angiotensin II, onabotulinumtoxin A a kyselina valproová. Ve studii byli pacienti s CHM a EM randomizováni v zaslepeném režimu 1 : 1 : 1 do jedné ze tří léčebných skupin – čtvrtletního režimu dávkování, režimu měsíčního dávkování nebo odpovídajícího placeba. Všichni účastníci studie pokračovali v otevřené prodloužené fázi (13.–24. týden), kdy jim byl podáván fremanezumab ve 12., 16. a 20. týdnu léčby.

Primárním cílem studie FOCUS bylo potvrdit účinnost a bezpečnost fremanezumabu jako preventivní medikace v léčbě EM a CHM. Sekundární cílové parametry zahrnovaly průměrnou změnu počtu dnů bolesti hlavy o alespoň střední závažnost po čtyřech týdnech léčby od výchozích hodnot. „Počet dní s migrénou se s délkou léčby významně snižoval, po 12 týdnech terapie v obou režimech léčby (měsíčním/čtvrtletním) o 4,5/3,9 dne u CHM a o 3,8/3,7 dne u EM oproti placebu,“ uvedl dr. Cohen s tím, že 50procentní redukce bolestí hlavy dosáhlo během 12 týdnů léčby 59 procent/54 procent pacientů (měsíční/ čtvrtletní aplikace), 75procentní redukci zaznamenalo 37/30 procent nemocných a 100procentní redukce bolestí hlavy bylo dosaženo u 13/14 procent léčených s chronickou migrénou. Ještě lepších výsledků bylo dosaženo u EM, kde více než 50procentní redukce byla zaznamenána u 68/66 procent léčených, 75procentní pokles výskytu u 45/42 procent a bez bolestí byl po třech měsících léčby každý pátý léčený pacient (21/17 %).

Jak dr. Cohen informoval, studii nedokončilo jen velmi malé procento léčených (placebo 5 %, fremanezumab měsíčně 4 %, čtvrtletně 1 %). I výskyt nežádoucích účinků byl minimální a srovnatelný s placebem. Nejčastějším NÚ byla lokální reakce v místě aplikace (placebo 4 pacienti, fremanezumab 4 pacienti). Méně než jedno procento pacientů mělo závažné NÚ, u nikoho nebyly důvodem k přerušení léčby.

Jak se odborníci v hodnocení výsledků studie shodli, u pacientů léčených fremanezumabem došlo v průběhu 12týdenního léčebného období k významnému snížení měsíčního průměrného počtu dnů migrény oproti placebu, a to jak u měsíčního, tak u čtvrtletního režimu dávkování. Kromě toho u pacientů léčených fremanezumabem (v obou režimech) došlo k významnému zlepšení ve srovnání s placebem ve všech sekundárních cílových parametrech. Po 12 týdnech léčby došlo u více než poloviny pacientů s CHM a u dvou třetin s EM k více než 50procentní redukci průměrného počtu migrén za měsíc.

„Fremanezumab znamená novou budoucnost pro léčbu chronické migrény. Je první preventivní profylaktickou léčbou, kterou můžeme našim pacientům nabídnout a která bude mít obrovský dopad na zlepšení kvality jejich života. Důležitý je i fakt, který již potvrdily prodloužené studie, že účinnost terapie přetrvává i po roce léčby. Zanedbatelné není ani to, že tato terapie znamená i významný ekonomický dosah pro zdravotní systém i celou společnost,“ shrnul prof. Ashina.

Zdroj: MT