GASTROINTESTINÁLNÍ (KOLOREKTÁLNÍ) NÁDORY

Kolorektální nádory

Randomizovaná studie fáze III udržovací léčby samotným bevacizumabem nebo v kombinaci s erlotinibem po chemoterapii a bevacizumabem u metastatického kolorektálního karcinomu

A. Johnsson, J. Frodin, A. Berglund, H. Hagman, J. Sundberg, D. Bergstrom, R. d. Christensen, N. Keldsen, K. G. Spindler, A. K. M. Jakobsen

Department of Oncology, Skane University Hospital-Lund, Lund, Sweden; Department of Oncology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden; Department of Oncology, Radiology and Clinical Immunology, Uppsala University, Uppsala, Sweden; Department of Oncology, County Hospital Ryhov, Jonkoping, Sweden; Roche AB, Stockholm, Sweden; Syddansk University, Odense, Denmark; Department of Oncology, Regionshospital Herning, Herning, Denmark; Department of Oncology, Vejle Hospital, Vejle, Denmark; Danish Colorectal Cancer Group South, Vejle Hospital and University of Southern Denmark, Vejle, Denmark

Východiska: Ke zlepšení léčby pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (metastatic colorectal cancer, mCRC) je důležité určit strategie udržovací léčby, které mohou přispívat k prodloužení přežití při udržení kvality života (quality of life, QOL). Cílem této studie bylo porovnat bevacizumab a bevacizumab + erlotinib po indukční chemoterapii a bevacizumabu. Primární výsledný ukazatel bylo přežití bez progrese (progression-free survival, PFS).

Metody: Mezi květnem 2007 a říjnem 2009 byli v 16 místech studie ve Švédsku a Dánsku zařazeni pacienti s dosud neléčeným mCRC, se stavem výkonnosti (performance status, PS) 0–1 a dostatečnou funkcí jater/ledvin/hematologického systému. Jako indukční léčba byly použity XELOX, XELIRI, FOLFOX nebo FOLFIRI (podle rozhodnutí zkoušejícího) + bevacizumab po 18 týdnů. Pacienti bez progrese nádoru byli vhodní pro randomizaci k udržovací léčbě bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg jednou za tři týdny +/- erlotinibem v dávce 150 mg denně až do progrese nebo nepřijatelné toxicity.

Výsledky: Bylo zařazeno 249 pacientů, s mediánem věku 66 let (rozpětí 27–84), 58 % mužů, 67 % PS 0, s primárním místem nádoru: kolon/rektum/obě místa: 60/34/6 %, 35 % mělo primární tumor in situ, 48 % mělo pouze jaterní metastázy. Celkem 73 % bylo léčeno indukční léčbou obsahující oxaliplatinu. Četnosti odpovědí na indukční léčbu u 231 hodnotitelných pacientů byly PR/SD/PD: 48/43/9 %. Bylo randomizováno 161 pacientů. Randomizace nebyla možná pro PD u 23 pacientů a plánovanou operaci u 19 pacientů Medián délky udržovací léčby byl 15 týdnů (rozpětí 0–102). V průběhu indukční fáze se nežádoucí příhody 3.–4. stupně vyskytly u 44 % pacientů. Ve fázi udržovací léčby mělo 31 % toxické účinky 3.–4. stupně, z toho u 8 % pacientů se vyskytla vyrážka, u 4 % hypertenze a u 2 % krvácení. Došlo ke 3 úmrtím v důsledku toxicity, perforace střeva (n = 2) a abdominálního krvácení (n = 1).

Závěry: Zdá se, že udržovací léčba bevacizumabem +/- erlotinibem po chemo terapii první linie u pacientů s mCRC představuje prakticky proveditelnou strategii s omezenými nežádoucími účinky. Primární výsledný ukazatel studie, PFS v randomizované populaci, byl prezentován na setkání.

Exprese vaskulárních růstových faktorů (VEGF) a receptoru VEGF jako předpovědní biomarkery přínosu bevacizumabu u metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC): analýza studie fáze III MAX

A. J. Weickhardt, D. Williams, C. Lee, J. Simes, C. Murone, K. Wilson, M. Cummins, K. Asadi, T. J. Price, J. Mariadason, N. C. Tebbutt, Australasian GI Trials Group

Ludwig Institute for Cancer Research, Heidelberg, Australia; Austin Health, Heidelberg, Australia; ANZGOG, Camperdown, Australia; National Health and Medical Research Council Clinical Trials Centre, University of Sydney, Sydney, Australia; NHMRC Clinical Trials Centre, Sydney, Australia; The Queen Elizabeth Hospital, Woodville, Australia; Ludwig Institute for Cancer Research, Melbourne, Australia; Ludwig Oncology Unit, Austin Hospital, Heidelberg, Australia

Východiska: Bevacizumab (B) v kombinaci s chemoterapií prodlužuje přežití bez progrese (PFS) pacientů s mCRC. Není však známa podskupina, pro niž je B největším přínosem. Vzhledem k tomu, že cílem B je pouze VEGF A, a při dané redundanci členů biologické rodiny jsme formulovali hypotézu, že jedním z mechanismů rezistence by mohla být nadměrná exprese dalších ligandů VEGF. Tuto hypotézu jsme testovali ve vzorcích nádorů od pacientů ze studie MAX.

Metody: Analyzovali jsme vzorky nádorů od 268 ze 471 pacientů (56,9 %), kteří byli náhodným způsobem zařazeni do skupiny kapecitabinu (C), nebo C a B (CB), nebo C, B a mitomycinu (CBM). Pomocí imunohistochemických metod používajících tkáňové microarray jsme vyšetřili expresi VEGF A, B, C, D, R1 a R2. Na základě interakcí mezi expresí biomarkerů a léčením jsme posuzovali, zda exprese těchto biomarkerů (tři stupně: 0, 1 vs. 2 vs. 3) předpovídá vliv B na PFS a celkové přežití (OS).

Výsledky: Při samostatném vyšetření jednotlivých biomarkerů byla nižší exprese VEGF D spojena s příznivějším ovlivněním PFS a OS léčbou B (tab.) a představovala jediný významný faktor/biomarker pro PFS při mnohorozměrné analýze s postupným vyřazováním členů rovnice (step-down). Při vyšetření jednotlivých faktorů byla nižší exprese VEGFR1 spojena s větším přínosem B pro OS (p = 0,001 pro interakci léčení-biomarker), ale ne pro PFS. V mnohorozměrné analýze typu step-down zbyl VEGFR1 jako jediný biomarker významný pro OS.

Závěry: Vysoká exprese VEGF D předpovídá rezistenci na B, zejména z hlediska PFS. Toto zjištění je biologicky plauzibilní, vyžaduje však potvrzení v dalších studiích. Výběr pacientů s mCRC pro léčbu B na základě exprese VEGF D by mohl potenciálně zvýšit absolutní přínos a nákladovou efektivitu této léčby.

Onkologická a funkční rizika obezity u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem rekta

I. J. Park, C. Hu, M. A. Rodriguez-Bigas, Y. N. You, J. M. Skibber, C. Eng, R. A. Wolff, P. Das, C. H. Crane, G. J. Chang

University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Department of Radiation Oncology, University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX

Východiska: Obezita představuje velmi rozšířený zdravotní problém. Spojitost obezity s odpovědí nádoru a zachováním svěračů po neoadjuvantní chemoradioterapii (CXRT) pro karcinom rekta nebyla doposud dobře prozkoumána. Cílem studie bylo posoudit vliv obezity na odpověď nádoru a zachování svěračů po CXRT pro karcinom rekta.

Metody: Autoři realizovali retrospektivní kohortní studii pacientů s karcinomem rekta cT3–4 nebo cN+ (dle EUS, CT nebo MR) diagnostikovaných v letech 1993–2010 a léčených předoperační CXRT a resekcí. Pacienti byli na základě body mass indexu (BMI) klasifi kováni jako obézní (BMI ≥ 30) nebo neobézní (BMI < 30).

Výsledky: Vstupní kritéria splnilo 758 pacientů a 28,6 % nemocných bylo obézních. Jak podíl obézních pacientů (p = 0,02), tak podíl operací zachovávajících svěrače (p = 0,01) se v průběhu času zvyšoval. Obezita byla spjata s nižší mírou pCR (12,4 % vs. 19,6 % u neobézních) a u pacintů s rektálními karcinomy ve střední a dolní třetině též s nižší mírou zachování svěračů (64,5 % vs. 71,6 % u neobézních). V rámci mnohorozměrné analýzy zůstávala obezita spojena s nižší mírou pCR (OR 0,57; 95% CI 0,36–0,90; p = 0,017) a nižší mírou zachování svěračů (OR 0,66; 95% CI 0,46–0,95; p = 0,027) – údaje v tab.

Závěry: U pacientů s karcinomem rekta po neoadjuvantní chemoradioterapii byla obezita spojena s nižší mírou kompletních remisí a u jedinců s tumory střední a dolní třetiny také nižší mírou zachování svěračů. Obezita tak může u pacientů s karcinomem rekta představovat modifi kovatelný faktor využitelný ke zlepšení míry léčebných odpovědí a operací zachovávajících svěrače po neoadjuvantní chemoradioterapii.

Randomizovaná studie dvou ramen fáze III porovnávající bevacizumab v kombinaci s kapecitabinem plus oxaliplatina (CAPOX) a samotný CAPOX u pacientů po radikální resekci metastáz kolorektálního karcinomu do jater

E. E. Voest, N. Snoeren, S. B. Schouten, A. M. Bergman, E. van Werkhoven, O. J. L. Loosveld, T. M. van Gulik, J. M. Smit, A. Cats, E. Boven, E. Hesselink, A. Rijken, M. Tol, O. Dalesio, H. M. Verheul, R. A. Tollenaar, J. van der Sijp, I. Borel Rinkes, R. van Hillegersberg

Department of Medical Oncology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Netherlands; University Medical Center Utrecht, Utrecht, Netherlands; Netherlands Cancer Institute – Antoni van Leeuwenhoek Hospital, Amsterdam, Netherlands; Amphia Hospital, Breda, Netherlands; Academic Medical Centre Amsterdam, Amsterdam, Netherlands; Gelre Hospital Apeldoorn, Apeldoorn, Netherlands; Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands; VU University Medical Center, Amsterdam, Netherlands; The Netherlands Cancer Institute – Antoni van Leeuwenhoek hospital, Amsterdam, Netherlands; Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands; Medical Centre Haaglanden, Den Haag, Netherlands; University Medical Centre Utrecht, Utrecht, Netherlands; University Medical Centre, Utrecht, Netherlands

Východisko: Cílem této studie bylo prodloužit přežití bez známek onemocnění (disease-free survival, DFS) pacientů po radikální resekci jaterních metastáz CRC přidáním bevacizumabu k poresekční chemoterapii režimem CAPOX.

Metody: Pacienti s metastázami pouze do jater, kteří podstoupili radikální (R0) resekci jaterních metastáz CRC byli randomizováni k léčení režimem CAPOX (rameno A), nebo ke stejnému schématu plus bevacizumab v dávce 7,5 mg/kg i.v. 1. den (rameno B). CAPOX byl podáván v celkovém počtu 8 cyklů, zatímco bevacizumab byl podáván 12 měsíců. Primárním výsledným ukazatelem bylo DFS. Studie byla původně naplánována (uspořádána) k prokázání snížení poměru rizik (hazard ratio, HR) relapsu o 33 % (HR 0,67) při předpovědi mediánu DFS 17 měsíců. Po změně protokolu umožňující zařadit více rizikových pacientů byl celkový počet příhod, který byl nutný k dosažení 80% síly studie k prokázání uvedeného snížení 191 pacientů, což vyžadovalo randomizaci 300 pacientů během 3 let. Pro pomalý nábor do studie byla tato ukončeno v říjnu 2010.

Výsledky: V době předčasného ukončení studie bylo mezi říjnem 2006 a říjnem 2010 randomizováno celkem 79 pacientů: 39 pacientů bylo zařazeno do ramene A a 40 do ramene B. Toxicita byla hodnocena u 74 pacientů. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v toxicitě v obou ramenech. Rozdíly v toxicitě se týkaly hypertenze (16 % vs. 22 %), syndromu ruka-noha (hand-foot syndrome, 2,6 % vs. 8,3 %) a trombózy/embolie (5,3 % vs. 11,1 %). V době provedení analýzy (leden 2011) byl zaznamenán výskyt 16 příhod (8 % požadovaného počtu příhod) v rameni A a 8 příhod v rameni B. Dvouletá četnost DFS byla 52 % a 70 % pro rameno A, resp. B (p = 0,074).

Závěry: V důsledku probíhajících změn v klinické praxi (použití neoadjuvatní chemoterapie, rozšíření indikací pro operaci, výsledek studie C08) a neochotě pacientů podstoupit 12měsíční léčení probíhal nábor do studie pomalu. Prezentovaná analýza 79 pacientů ukazuje příznivé, ale nevýznamné prodloužení dvouletého DFS po bevacizumabu. To by mohlo znamenat, že pacienti s prokázanými metastázami se liší od pacientů léčených adjuvantní terapií bevacizumabem po resekci primárního tumoru.

Bevacizumab plus kapecitabin jako udržovací léčba po počáteční léčbě bevacizumabem plus režimem XELOX u dosud neléčeného metastatického kolorektálního karcinomu: aktualizované výsledky z randomizované multicentrické studie fáze III

S. Yalcin, R. Uslu, F. Dane, U. Yilmaz, N. Zengin, E. Buyukunal, S. Buyukberber, C. Camci, O. Sencan, S. Kilickap

Hacettepe University Hospital, Ankara, Turkey; Ege University Hospital, Izmir, Turkey; Marmara University Hospital, Istanbul, Turkey; Dokuz Eylul University Hospital, Izmir, Turkey; Ankara Numune Research Hospital, Ankara, Turkey; Istanbul University Cerrahpasa Medical Faculty Hospital, Istanbul, Turkey; Gazi University Hospital, Ankara, Turkey; Gaziantep University School of Medicine, Gaziantep, Turkey; Ankara University Hospital, Ankara, Turkey

Východiska: Kolorektální karcinom patří k nejčastějšími malignitám – u žen je na druhém místě po karcinomu prsu a u mužů na třetím místě za karcinomem plic a karcinomem prostaty. Cílem této studie léčby první linie metastatického kolorektálního karcinomu (metastatic colorectal cancer, mCRC) bylo prodloužit přežití bez známek progrese (PFS) a snížit riziko toxicity postupem spočívajícím v podávání kombinace bevacizumab (BEV) + kapecitabin + oxaliplatina (XELOX) v 6 cyklech, následovaným ukončením oxaliplatiny a pokračováním v udržovací terapii (BEV + kapecitabin) až do progrese.

Metody: BEV (7,5 mg/kg) + XELOX (kapecitabin 1000 mg/m2 2 × denně 1.–14. den + oxaliplatina 130 mg/m2 1. den jednou za 3 týdny) byly podávány až do progrese (rameno A), nebo 6 cyklů BEV + XELOX a následně BEV + kapecitabin do progrese (rameno B). Primárním ukazatelem bylo PFS, sekundárními ukazateli byly celkové přežití (OS), četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) a bezpečnost. Bylo vypočteno, že je třeba zařadit vzorek velikosti 118 pacientů, aby bylo dosaženo 80% síly studie prokázat prodloužení mediánu PFS o 1,5 měsíce mezi ramenem A (9,5 měsíce) a ramenem B (11,0 měsíců) při směrodatné odchylce 3,9 měsíce na hladině významnosti 0,05 a za předpokladu 10% úbytku (drop-out rate).

Výsledky: Bylo randomizováno celkem 122 pacientů. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly demografi ckých charakteristik v obou ramenech. Medián trvání léčebného období byl 6,1 (rozpětí 0,7–13,4) a 6,8 (rozpětí, 0,7–12,4) měsíce v rameni A, resp. B. Průběžná analýza neukázala statisticky významné rozdíly mezi mediány PFS a ORR v obou ramenech (tab.). Snášenlivost byla přijatelná v obou ramenech, při výskytu průjmu 3./4. stupně u 7,7 % vs. 8,2 %, slabosti u 15,2 % vs. 8,4 %, syndromu ruka-noha (hand-foot syndrome) u 6,3 % vs. 9,4 % a neuropatie u 2,8 % vs. 4,6 % pacientů v rameni A, resp. B.

Závěry: BEV + kapecitabin jako udržovací léčba po indukci BEV + XELOX není horší než kontinuální BEV + XELOX do progrese. Tyto předběžné výsledky naznačují, že udržovací terapie režimem BEV + kapecitabin je u pacientů s mCRC vhodnou alternativou po indukci BEV + XELOX.

Výsledky a dávková intenzita (DI) u podskupiny starších pacientů studie fáze III AGITG MAX kapecitabinu (C), bevacizumabu (B) a mitomycinu C (M) v léčbě první line metastatického kolorektálního karcinomu (CRC)

T. J. Price, D. Zannino, K. Wilson, J. Simes, G. A. Van Hazel, B. A. Robinson, A. Broad, V. Ganju, S. P. Ackland, N. C. Tebbutt

The Queen Elizabeth Hospital, Woodville, Australia; National Health and Medical Research Council Clinical Trials Centre, University of Sydney, Sydney, Australia; ANZGOG, Camperdown, Australia; University of Western Australia, Perth, Australia; Christchurch Hospital, Christchurch, New Zealand; Geelong Hospital, Geelong, Australia; Frankston Hospital, Frankston, Australia; Calvary Mater Hospital, Newcastle, Australia; Ludwig Oncology Unit, Austin Hospital, Heidelberg, Australia

Východisko: Častost zhoubných nádorů a chronických onemocnění se zvyšuje s věkem. CRC je častý zhoubný nádor a je možno očekávat, že léčení chemoterapií a biologickými léky bude u starších pacientů v budoucnosti významnou problematikou.

Metody: MAX, studie tří ramen porovnávající léčení C vs. CB vs. CBM, zjistila prodloužení PFS po přidání B (+/- M) k C. Tato analýza hodnotí účinek přidání B (+/- M) k C na PFS, OS, RR, podanou dávku a toxicitu u podskupiny starších pacientů (věk > 75 let).

Výsledky: 21 % pacientů bylo > 75 let. Počet/medián věku: C 37/78,5 let, CB 32/78,7 let, CBM 30/80,2 let. Vstupní charakteristiky byly vyvážené. Celkem 88 % zahájilo dávku C 2 000 mg/m2/den, 1.–14. den, jednou za 21 dnů (61 % pro < 75 let). Celkem 88 % mělo ECOG 0–1. Podíl pacientů léčených všemi 3 protinádorovými chemoterapeutiky někdy v průběhu studie (5FU/oxaliplatina/ irinotecan) byl 10 % > 75 let vs. 20 % < 75 let. Procentní podíl dávky a počet podaných cyklů C, B a M, medián PFS a OS jsou uvedeny v tab. nahoře. Test interakce pro OS a PFS nezjistil žádný vliv věku. Toxicita 3./4. st. pro > 75 let C/CB/resp. CBM byla (v %): zvracení 5/13/3, průjem 19/22/20, HT 0/3/3, trombóza/trombus/embolie 5/6/13, kar diál ní 0/6 (3 5. st.)/3. Došlo k 1 perforaci (5. st.) při C. HFS 2./3. st. (%) byla 38/59/53. Jedna epizoda neutropenie 3./4. st. u CB. Celkově byla četnost toxicity podobná jako u pacientů < 75 let.

Závěry: DI a počet cyklů C, B a M se nelišily u pacientů > 75 let proti těmto ukazatelům u pacientů < 75 let, a to s poznámkou, že více pacientů zahájilo dávkou 2 000 mg/m2/den, pokud byli věku > 75 let. U starších pacientů bylo pozorováno významné prodloužení PFS po přidání B k C. Nebyly žádné známky zvýšené toxicity, tedy ani četností VTE/ATE, u pacientů > 75 let.

Účinnost první nebo druhé linie léčby bevacizumabem (BV) u starších pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) v observační kohortové studii (OCS) ARIES

M. Kozloff, T. S. Bekaii-Saab, J. C. Bendell, A. L. Cohn, H. Hurwitz, N. Roach, H. Tezcan, S. Fish, E. D. Flick, Y. Mun, D. Dalal, A. Grothey

Ingalls Hospital and University of Chicago, Harvey, IL; The Ohio State University Medical Center, Columbus, OH; Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; Rocky Mountain Cancer Center, Denver, CO; Duke University Medical Center, Durham, NC; C3: Colorectal Cancer Coalition, Alexandria, VA; North Idaho Cancer Center, Coeur d‘Alene, ID; Genentech Inc., South San Francisco, CA; Mayo Clinic, Rochester, MN

Východisko: Režim BV (Avastin) + chemoterapie (CT) prodlužuje přežití v léčbě mCRC 1. nebo 2. linie. Předchozí studie BV zařadily nízké podíly starších pacientů, o nichž je k dispozici málo údajů o účinnosti léčby BV, zejména ve 2. linii.

Metody: Zjišťovali jsme přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) u pacientů < 70 a ≥ 70 let léčených 1. nebo 2. linií BV + CT v OCS ARIES při použití metod dle Kaplana- -Meiera. Model Coxovy regrese proporčních rizik byl použit také po mnohorozměrné korekci na vliv vstupních faktorů: pohlaví, etnická příslušnost, PS podle ECOG, albumin, alkalická fosfatáza, hypertenze, diabetes mellitus, místo a chirurgická resekce 1o (primárního) nádoru a předchozí adjuvantní léčba.

Výsledky: 20. 9. 2010 bylo zařazeno 1 550 pacientů 1. linie a 482 pacientů 2. linie z 248 míst v USA. Vstupní charakteristiky, OS a PFS u pacientů < nebo ≥ 70 let jsou uvedeny v tab. na str. 190. Charakteristiky přežití u mužů a žen byly podobné. Incidence nežádoucích účinků BV byly u pacientů < 70 a ≥ 70 let v kohortách 1. a 2. linie podobné.

Závěry: Jde o první studii popisující účinky BV v léčbě mCRC 2. linie u velké populace starších pacientů. V kohortě 2. linie nebyly žádné významné rozdíly mediánů OS a PFS u pacientů < 70 a ≥ 70 let. V kohortě 1. linie byl medián OS u pacientů ≥ 70 let významně nižší (kratší) než u pacientů < 70 let.

------

zdroj: Journal of Clinical Oncology

Zdroj: Journal of Clinical Oncology