Přeskočit na obsah

Gastrointestinální mikrobiota a nádorová onemocnění – „tanec pro dva“?

SOUHRN

Nádorová onemocnění představují pro náš současný systém zdravotní péče velkou zátěž. Data z posledních desetiletí naznačují, že by změny mikrobioty a vzrůstající počet nádorových onemocnění mohly mít souvislost. Proto se tyto možné konsekvence stávají předmětem intenzivního výzkumu. Tento článek poskytuje vhled do mnoha patologických mechanismů, jak může mikroflóra přispívat ke vzniku malignity, a naopak, jak malignita ovlivňuje střevní mikrobiotu. Současně se vyjadřuje k významu výživy pro stav mikrobioty a souvislosti jejích změn pro vznik nádorových onemocnění.

Klíčová slova: gastrointestinální mikrobiota, kolorektální karcinom (CRC), strava



SUMMARY

Tumorerkrankungen stellen unser heutiges Gesundheitssystem vor große Herausforderungen. Das in den letzten Dekaden gewachsene pathophysiologische Verständnis der gastrointestinalen Mikrobiota und ein möglicher kausaler Zusammenhang mit der Entstehung von Malignomen rücken daher zunehmend in den Fokus der Forschung. Der folgende Beitrag gibt einen Einblick in zahlreiche Pathomechanismen, über die sich Mikrobiota und Malignome gegenseitig beeinflussen, und beleuchtet außerdem die Rolle der Ernährung in diesem System.

Key words: Gastrointestinale Mikrobiota, Kolorektales Karzinom (KRK), Ernährung




Gastrointestinální mikrobiota a nádorová onemocnění –„tanec pro dva“?

  Prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc.



Autoři se v článku se soustřeďují na úlohu/podíl střevní mikrobioty na vzniku a rozvoji nádorového bujení. Aktuálnost zaměření je jasná. V několika posledních letech jsme svědky doslova exploze poznatků, které za použití nejnovějších metod molekulární biologie, informatiky a systémové biologie popisují nesmírně komplexní mikrobiální společenství, která osídlují různé habitaty našeho těla. V řadě publikací jsou přinejmenším pokusy, jak ohromné množství dat získaných v experimentálních modelech, u zdravých lidí i u lidí s různými nemocemi interpretovat. Z nynějších výsledků je zřejmé, že náš tradiční pohled na mikrobiální svět a jeho interakce s člověkem byl velmi omezený a do značné míry tendenční. Moderní medicína jako jeden z největších úspěchů deklaruje potlačení hrozby infekčních onemocnění, která po celou dosavadní evoluční historii člověka představovala nejsilnější selekční nástroj a byla příčinou nemoci a smrti nespočetného množství lidí. V kontextu celkového vývoje společnosti, který dosahuje vrcholu v nejrozvinutějších zemích Evropy a Severní Ameriky, nepředstavují nyní infekční onemocnění zásadní společenský problém. Ochrana proti nejzávažnějším původcům infekčních nemocí je zajištěna dlouholetou plošnou vakcinací. K dispozici jsou účinné antibakteriální léky a mimořádná úroveň zdravotnictví, které bylo v těchto zemích dosaženo. Podobně zásadní přínos představuje i vysoká úroveň sanitace, zajištění zdrojů mikrobiálně nezávadné pitné vody a dostupnost tzv. bezpečných potravin, tj. potravin, které neobsahují mikrobiální patogeny. Jmenované okolnosti, s mnoha dalšími faktory, které považujeme obecně za výsledek pokroku ve vývoji lidské společnosti, nás vedly k představě, že jsme schopni účinně ochránit celou populaci před působením patogenních mikroorganismů. Nepatogenní mikroby jsme považovali pro člověka za bezcenné. Obrazně řečeno jednou z ústředních doktrín moderní medicíny bylo „mrtvý mikrob = dobrý mikrob“. Na skutečnost, že kromě malé frakce patogenních mikroorganismů, které nás ohrožují, jsme obklopeni nespočetným množstvím mikrobiálních species, jež žijí v našem životním prostředí, nacházejí se v půdě, navíc osídlují i některé kompartmenty našeho těla, či je dokonce v podobě endosymbiontů, mitochondrií, obsahují v hojném počtu všechny naše buňky, jsme do velké míry zapomněli. Až do nedávna jsme si neuvědomovali jejich vliv na normální ontogenetický vývoj člověka. Nedoceňovali jsme jejich úlohu při získávání živin z naší potravy. Nenazírali jsme na jejich nezastupitelnost v stimulaci našeho imunitního systému a nastavení homeostatických regulací, které naše tělo jako celek řídí.

Je příznačné, že první informace o pozitivním vlivu mikrobiálního světa na zdraví člověka vycházejí ze studia imunitního systému. Tam je nespočetnou řadou důkazů jasně doloženo, že vývoj slizniční imunity a v důsledku i celková systémová imunitní reaktivita každého jedince jsou utvářeny právě v kontextu mikrobiálních podnětů. Mezi nimi zvláštní postavení zaujímají mikrobiální podněty, které zprostředkuje přirozené osídlení, především trávicí trubice. Narušení osídlovacího vzoru trávicí trubice je spojeno s rozvojem řady patologií, které mohou postihovat imunitní systém, ale také metabolismus, a jak se nejnověji ukazuje, i centrální nervový systém, pokud máme jmenovat alespoň některé příklady. Narušené fyziologické střevní osídlení je typicky nalézáno u nemocných s různými formami nádorů, především nádorů trávicí trubice. Je zřejmé, že narušení přirozeného osídlení trávicí trubice, tzv. střevní mikrobioty, často nevhodně složenou potravou, je příčinou tvorby chemických substancí, které mohou přímo poškozovat epitelové struktury střeva. Ruku v ruce s tím přispívá k poškození buněčných struktur také poškozující zánět, který je vyvolán lokálně i systémově působky abnormální střevní mikrobioty. Dlouhodobé zesílené poškození epitelových struktur vede k jejich zvýšené proliferaci. Ta je rizikovým faktorem vedoucím k nahromadění genetických poruch v postupném procesu končícím nádorovým bujením. Pokud si dobře uvědomíme význam normální střevní mikrobioty pro naše zdraví, můžeme poměrně snadno cestou naší stravy pozitivně zasáhnout do střevní mikrobioty a zmenšit tak riziko maligní transformace. To je jistě mimořádně atraktivní možnost, jak naplnit cíl medicíny nemocem předcházet.

Nyní si dovolím v postupných krocích komentovat jednotlivé závěry, které autoři ve své práci předkládají lékařské veřejnosti. V úvodu musím říci, že celková koncepce článku je velmi nepřehledná. Podle mého názoru v ní není podán jasný přehledný, koncizní a fakticky správný pohled na tuto mimořádně komplexní problematiku. V úvodní části se pokouší o stručné vymezení střevní mikrobioty z pohledu mikrobiální taxonomie. Tento přístup je pro běžnou lékařskou praxi málo užitečný. Bylo by dobré, aby jednotlivé pojmy byly jasně definovány. Tak tomu také není. Z mého pohledu by mikroorganismy, které fyziologicky osídlují naše tělní struktury, měly být nazývány mikrobiotou, např. střevní mikrobiotou, mikrobiotou kožních povrchů apod. Termín mikrobiom by měl být používán pro sumu všech genů, které daná mikrobiota obsahuje. Závěry k zapamatování, které ze základního popisu střevní mikrobioty vyplývají, jsou nepochybně pravdivé, nemají však oporu v předchozím textu.

Následně autoři proklamují vztah mezi mikrobiotou a rozvojem nádorového bujení. Jako příklad používají již dávno a v detailu popsaný vztah mezi infekcí Helicobacter pylori a rozvojem MALT (mucosa‑associated lymphoid tissue) lymfomu žaludku a žaludečního karcinomu. Zde jednoduše definují, že tyto MALT lymfomy je možné „vyléčit pomocí antibiotik“. Tak tomu zcela jistě není. Pro mne z nepochopitelných důvodů se o několik stran dále znovu vracejí k infekci H. pylori. Zde popisují, že existují velké rozdíly ve faktorech patogenity, jimiž se od sebe jednotlivé kmeny H. pylori odlišují. Ty kmeny, které nejsou vybaveny tzv. ostrovy patogenity, tzn. ostrůvky nahromaděné genetické informace, jež kóduje faktory patogenity, například toxiny CagA nebo VacA, nepůsobí v důsledku rozvoj maligního onemocnění žaludku. Ty kmeny, které jsou vybaveny faktory patogenity, jsou ve významně vyšší míře asociovány s rozvojem nádoru žaludku. To je samozřejmě pravda. Autoři však naprosto opomíjejí fakt, že významnou součástí karcinogeneze žaludku u osob infikovaných (osídlených) nebezpečnými kmeny H. pylori je poškozující zánět. Velmi zjednodušeně můžeme uvést, že cytopatické kmeny H. pylori poškozují svými faktory patogenity epitelové buňky antrální sliznice. Z nich jsou uvolňovány vzory vnitřního poškození DAMP (damage associated molecular pattern), které rozpoznávají epitelové struktury a buňky vrozené imunity prostřednictvím receptorů PRR (pathogen pattern receptor). Výsledkem je rozvoj lokální zánětlivé reakce, kterou lze prokázat i histopatologickým vyšetřením. Dominují v ní neutrofilní granulocyty spolu s T lymfocyty, především subsetů Th1 a Th17. Významná je i přítomnost B lymfocytů. Všechny tyto složky tvoří prozánětlivé působky, především cytokiny, kterými je zánětlivá reakce zesilována. U většiny lidí však obranná zánětlivá reakce nevede k odstranění infekce H. pylori. Naopak, různé cytotoxické faktory, které jsou při tomto neúspěšném obranném aktu buňkami zánětu tvořeny, přispívají k poškození střevní sliznice. Výsledkem je atrofie žaludeční sliznice, zvýšený proliferační obrat epitelových buněk, a tím vyšší riziko akumulace genetických poruch, která je vlastní příčinou vzniku a rozvoje nádorového bujení spojeného s infekcí cytopatickými kmeny H. pylori. Již zmíněný MALT lymfom žaludku je představován nádorově změněnými B lymfocyty, které jsou vystaveny permanentnímu antigennímu působení chronické infekce H. pylori. Eradikační léčba H. pylori kombinací antibiotik může být úspěšná. Vede následně ke snížení antigenní stimulace B lymfocytů a tento typ B‑NHL lymfomu může touto cestou regredovat. Nelze však čekat jeho celkovou eliminaci, chcete‑li, jak uvádějí autoři, jeho „vyléčení antibiotiky“. Tato strategie naprosto selhává, pokud došlo k nádorovému zvratu epitelových struktur v žaludku za vzniku adenokarcinomu. Proto je vývod autorů přinejmenším zavádějící.

Podobně zmatečně působí i další stať, která se vyjadřuje k vlivu mikrobioty na karcinogenezi. Zde je popisováno, jaké kvalitativní změny mikrobioty lze nalézt u nemocných s karcinomem. Je zde uvedeno několik druhů bakterií a rodů, jejichž zastoupení buď klesá, nebo se zvyšuje u nemocných s karcinomem. Sami autoři alespoň upřímně uzavírají, že otázka kauzality zde není definována. Je málo pravděpodobné, že by na individuální úrovni vůbec kdy kauzální souvislost mezi změnou mikrobioty střeva a vznikem a rozvojem rakoviny byla popsána. Argumentem proto je nesmírná komplexnost a komplikovanost střevní mikrobioty, která působí jako celek. Vytržení jakéhokoli prvku z této souvislosti je bezcenné. Na druhou stranu při studiu velkých kohort je možné opsat trendy a rozdíly ve složení střevní mikrobioty, které jsou charakteristické pro určité patologie, včetně nádorového bujení.

Zásadní připomínky mám k další části, kterou autoři nazvali „Zánět jako spouštěč karcinogeneze“. Zde je již po zhruba 30 let doloženo, že nádorové bujení je výsledkem akumulace genových poruch v buňce. Takzvaná two‑hits hypotéza, kterou formulovali Knudson a Vogelstein, je jednoznačně akceptovaná a ověřená v čase. K maligní přeměně buňky dojde pouze tehdy, jsou‑li současně geneticky narušeny jak protoonkogeny za vzniku onkogenů, tak tumor suprimující geny, tzv. antionkogeny. Přivítal bych, kdyby zde o ní byla zmínka. Právě kolorektální karcinom můžeme považovat za nejlepší příklad, na němž je možné sledovat vztah mezi akumulací genetických poruch a postupnými histopatologickými změnami epitelu, které končí invazivním karcinomem. Určitě nelze tvrdit, že příčinou karcinogeneze je „aktivizace dalších prozánětlivých drah“. Ta může k maligní transformaci pouze přispět. Je správné, že autoři zdůrazňují zásadní úlohu transkripčního faktoru NFκB (nuclear factor kappa B). Signální dráhy, které vedou k aktivaci transkripčního faktoru NFκB, spouští vazba velmi rozmanitých ligandů, často mikrobiálních signálů nebezpečí PAMP (pathogen associated molecular pattern), na buněčné receptory PRR, především z rodiny TLR (toll‑like receptor). Výsledkem je přepis genů, které kódují prozánětlivé působky a celkově vedou k rozvoji zánětlivé reakce. Význam transkripčního faktoru STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) v regulaci zánětlivé odpovědi je jinde. Je využíván především v rámci funkční polarizace T lymfocytů. Za velmi málo relevantní považuji poměrně rozsáhlou zmínku o úloze transkripčního faktoru NFAT (nuclear factor of activated T‑cells). Tyto transkripční faktory jsou aktivovány především v průběhu aktivace T lymfocytů. Jsou vyjádřeny v dalších buněčných typech imunity i mimo imunitní systém. Není mi však známo, že by k aktivaci NFAT docházelo prostřednictvím receptorů TLR. Zcela chybné je tvrzení, že přes transkripční faktory rodiny NFAT dochází k aktivaci kalcineurinu. Velmi zkratkovitě a zjednodušeně lze říci, že nitrobuněčné kalcium aktivuje kalmodulin, který následně aktivuje fosfatázu kalcineurin. Ta způsobí defosforylaci NFAT, která je nutnou podmínkou pro translokaci tohoto transkripčního faktoru do jádra buňky. Zde zajistí přepis jím regulovaných genů. Tato část článku je tedy z mého pohledu zcela chybná. Stejně jako tvrzení k zapamatování, že rozpoznáním mikrobioty receptory TLR lze vysvětlit pronádorové působení epitelového kalcineurinu. Na tomto chybném předpokladu je postavena úvaha, že by imunosupresiva blokující aktivaci kalcineurinu měla být terapeuticky účinná i u pacientů s kolorektálním karcinomem. Tak tomu sotva může být.

Bohužel, nepochopil jsem stať, která popisuje „hypotézu řidiče a pasažéra“. Nenacházím v ní žádné smysluplné poselství.

S ohledem na mimořádně komplexní metabolické aktivity střevní mikrobioty lze souhlasit s tvrzením, že mikrobiota ovlivňuje působení cytostatik. Ne zcela je možné přitakat tvrzení, že poškození bariérových funkcí sliznice, provázející léčbu cytostatiky, je pro nemocného prospěšné, protože umožní translokaci bakterií do lymfatických uzlin, kde má dojít ke stimulaci imunitní soustavy s lepším protinádorovým efektem. Podle současného konceptu je pronikání mikrobů nebo vzorů PAMP mimo střevní trubici považováno za škodlivé. Neprovází pouze popisované stavy, ale je běžně prokazatelné u pacientů, u kterých došlo k ischemii střeva, např. z důvodu operace na srdci v mimotělním oběhu. V těchto prozánětlivých situacích naopak přispívá průnik mikroorganismů a mikrobiálních vzorů PAMP do systémového oběhu k rozvoji poškozujícího zánětu.

Nepochopil jsem myšlenkovou zkratku, která je uvedena v odstavci Protinádorový efekt bifidobakterií. Zde se popisuje působení biologik, jež cílí na tzv. checkpoint molekuly regulující imunitní soustavu. Ty jsou nejnověji používány především k léčbě maligního melanomu a ověřují se jejich další indikace. Prostřednictvím těchto molekul, především PD1/PD‑L1, dostává T lymfocyt od prezentující buňky negativní regulační signály, které brání rozvoji obranného zánětu u nemocných s nádorovým bujením. Zablokování těchto inhibičních interakcí biologikem (ipilimumab) zajistí obnovení obranného zánětu namířeného proti nádorovému bujení.

Není vysvětleno, jakými mechanismy by střevní mikrobiota mohla pozitivně ovlivnit protinádorový efekt tohoto biologika. To, že modulace mikrobioty ve zvířecím experimentu, např. prostřednictvím probiotických bakterií, může terapeutickou odpověď ovlivnit, lze připustit. Jistě lze nalézt i změny v kvalitativním složení střevní mikrobioty takto ovlivněných zvířat. Je však předčasné spekulovat, že by léčebné ovlivnění střevní mikrobioty mohlo vést ke zlepšení terapeutické odpovědi na tato nejmodernější biologika.

Poslední část článku by si s ohledem na praktický význam zasloužila daleko větší prostor a podrobnější rozpracování. Zabývá se totiž již dobře doloženým faktem, že kvalitativní a kvantitativní složení stravy významně ovlivňuje střevní mikrobiotu v pozitivním i negativním slova smyslu. Mnoho studií, jež porovnávaly potravní návyky černošské populace žijící v chudých rurálních oblastech Afriky s převahou rostlinné stravy s geneticky podobnou černošskou populací, která již po mnoho generací žije ve Spojených státech amerických a je vystavena nadbytku potravy především živočišného původu, včetně červeného masa a nasycených tuků, jsou dobře známy. Nově byly na reprezentativních vzorcích těchto populací ověřeny také parametry střevní mikrobioty. A ukázaly se zásadní rozdíly mezi těmito dvěma skupinami. V populaci, která je živena především stravou rostlinného původu a má nízký energetický příjem, je složení střevní mikrobioty normální. V populaci s vysokým energetickým příjmem a převahou potravy živočišného původu jsou osídlovací vzory abnormální. Od těchto abnormálních osídlovacích vzorů se odvíjejí pozorování, která dokládají zapojení různých složek střevní mikrobioty do procesu karcinogeneze. Jak jsme již konstatovali, jsou to jistě nálezy, které jsou vytrženy z kontextu. Je možné konstatovat, že přes veškerý pokrok naše současné technologické možnosti a možnosti informatiky neumožňují vést jasné závěry v tak komplexní věci, jakou je interakce mezi střevní mikrobiotou a člověkem. Samozřejmě je absolutně nutné souhlasit s potravními doporučeními, která v závěru práce autoři představují.

Na závěr musím konstatovat, že tato práce nepřináší užitečné informace pro lékařskou veřejnost. V odborné literatuře dostupné např. na PubMed je k dispozici mnoho set perfektních přehledových článků, které se vyjadřují k různým aspektům vztahů mezi mikrobiálním světem a člověkem, k významu jeho přirozené mikrobioty, a to jak ve zdraví, tak v různých patofyziologických situacích. Několik příkladů je uvedeno v literárních odkazech tohoto komentáře. Doporučuji čtenáři, aby těchto zdrojů informací využil. Je nepochybné, že všichni lidé žijící v rozvinutých zemích, a především lékaři, musejí přehodnotit své stávající stereotypy vnímání mikrobiálního světa. Nepochybně musíme zdůraznit vzájemnou, ve své podstatě užitečnou, provázanost člověka a mikrobů a nezastupitelnost mikrobiálních podnětů pro zdraví lidí. Komentář můžeme ukončit volnou parafrází výroku Louise Pasteura, otce mikrobiologie a imunologie, který řekl francouzským akademikům „… pánové, nezapomeňte, že poslední slovo na Zemi bude patřit mikrobům…“



LITERATURA

1. Buchta Rosean CM, Rutkowski MR. The influence of the commensal microbiota on distal tumor‑promoting inflammation. Semin Immunol 2017 Jul 4. pii: S1044‑5323(17)30019‑2. doi: 10.1016/j.smim.2017.06.002.

2. Forbes JD, Van Domselaar G, Bernstein CN. The Gut Microbiota in Immune‑Mediated Inflammatory Diseases. Front Microbiol 2016 Jul 11;7:1081. doi: 10.3389/fmicb.2016.01081. eCollection 2016.

3. Gupta VK, Paul S, Dutta C. Geography, Ethnicity or Subsistence‑Specific Variations in Human Microbiome Composition and Diversity. Front Microbiol 2017 Jun 23;8:1162. doi: 10.3389/fmicb.2017.01162. eCollection 2017.

4. Hamilton MK, Raybould HE. Bugs, guts and brains, and the regulation of food intake and body weight. Int J Obes Suppl 2016;6(Suppl 1):S8–S14. doi: 10.1038/ijosup.2016.3.

5. Ipci K, Altıntoprak N, Muluk NB, et al. The possible mechanisms of the human microbiome in allergic diseases. Eur Arch Otorhinolaryngol 2017;274:617–626. doi: 10.1007/s00405‑016‑4058‑6.

6. Karczewski J, Poniedziałek B, Adamski Z, Rzymski P. The effects of the microbiota on the host immune system. Autoimmunity 2014;47:494–504. doi: 10.3109/08916934.2014. 938322.

7. Krejsek J, Andrýs C, Krčmová I. Imunologie člověka. Garamon 2016.

8. Paun A, Danska JS. Immuno‑ecology: how the microbiome regulates tolerance and autoimmunity. Curr Opin Immunol 2015;37:34–39. doi: 10.1016/j.coi.2015.09.004.


Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Zaujalo nás

28. 3. 2024

Pravost léků se v EU ověřuje již pět let Léčivé přípravky jsou v českých kamenných lékárnách z hlediska pravosti bezpečné, a to i díky existenci…