Genetické abnormality u malignit ...

Dokončení ze str. B1

Ve hřeje další mutace...

Delhommeau a kol. dále provedli analýzu mutací klonů progenitorových buněk kostní dřeně, aby identifikovali pořadí genetických změn, které by mohly vyústit v maligní onemocnění. Identifikovali jednak klony nesoucí mutaci TET2 a divokou variantu JAK2, dále klony s oběma mutacemi, nejméně často se pak vyskytovaly klony s mutací JAK2, ale nikoli s mutací TET2. Ze zjištěných poznatků vyplývá, že prvotní je pravděpodobně mutace TET2 a následně dochází ke vzniku mutace JAK2 V617F. Zdá se, že společný výskyt obou mutací je rozhodující pro fenotyp onemocnění. Autoři dále testovali hypotézu, zda kmenové buňky u těchto chorob nesou TET2 mutaci a jestli k mutaci JAK2 dochází u zralejších progenitorových buněk.

Imunodeficientní myši byly transplantovány buňky kostní dřeně pacientů s myeloproliferativními chorobami (nesoucí obě mutace). Významným výsledkem bylo, že populace buněk, které se chovaly nejmaligněji, měly prokazatelně mutaci TET2, ale nikoli mutaci JAK2 V617F. Souhrnně lze tedy konstatovat, že kmenové buňky myeloidních malignit neměly plně vyvinutý genotyp daného onemocnění (tedy genotyp přítomný u většiny pacientů). Z kmenových buněk nesoucích TET2 mutaci vznikly buňky, které sice nejsou maligní, ale maligními se stanou, pokud se objeví následná další mutace. Funkce TET2 genu je dosud neznámá a bude jistě zajímavé rozpoznat, zda mutace tohoto genu dává kmenovým buňkám proliferativní výhodu vedoucí ke genomové nestabilitě nebo má jinou neznámou úlohu. nadějné JAk2 inhibitory

Tyto i další výsledky lze začít promítat do klinické praxe. Již v současnosti probíhají klinické studie s JAK2 inhibitory, do nichž jsou zařazeni pacienti s myeloproliferativními onemocněními. Jejich první výsledky se jeví jako velice povzbudivé. Účinnou inhibicí JAK2 se daří suprimovat mutované buňky TET2-JAK2, ale nikoli zárodečné buňky s TET2 mutací. Pokud se to skutečně prokáže, pacienti s myeloproliferativní chorobou by pravděpodobně potřebovali dlouhodobou terapii JAK2 inhibitory a trvalé sledování případného výskytu maligních buněk, které by vznikly z klonů s divokým typem JAK2.

Dalším významným závěrem studie je hlubší porozumění heterogenitě buněk, které iniciují akutní myeloidní leukémii. Tato choroba vykazuje značnou diverzitu v klonech, proto často dochází přes počáteční úspěch iniciální a konsolidační chemoterapie k selhání léčby. Důvodem je přítomnost klonů s odlišnou genetickou výbavou, než mají dominantní buňky původní leukemické populace, které rychle přerůstají, což vede k rezistenci na podanou chemoterapii.

Model, kdy jediná mutace vede k různým onemocněním

Delhommeauova práce také podporuje původní vizi Nowela a Hungerforda o patogenezi krevních chorob. Jejich objev tzv. Philadelphského chromosomu z roku 1960 a zjištění jeho vztahu k chronické myeloidní leukémii byl převratným impulsem k rozpoznání významu genetických změn v patogenezi nádorových onemocnění. Nowel později navrhl komplexnější model, v němž popsal tzv. iniciální lézi -tedy situaci, kdy jediná mutace může vyústit v různé fenotypy onemocnění.

Tyto závěry jsou ve shodě s prezentovanými výsledky nedávné studie. Myeloproliferativní onemocnění mohou tedy obsahovat různé klony mutovaných buněk, což vysvětluje různé fenotypové obrazy v rámci téže choroby. Tato diverzita pak může být důvodem selhávání chemoterapie. Zásah do výše popsaného patogenetického mechanismu je předmětem dalších výzkumů a mohl by otevřít další terapeutické možnosti pro pacienty, u nichž léčba podle současných doporučených postupů není úspěšná.

Zdroj: MT