Glifloziny definitivně vstoupily do léčby srdečního selhání
Česká kardiologická společnost se již podle všeho dokázala přizpůsobit nárokům na odbornou komunikaci daným epidemií COVID‑19. Uspořádala již několik virtuálních kongresů, včetně svého výročního sjezdu, a také sérii online seminářů zaměřených na ucelená témata. Jeden z posledních se týkal postavení lékové skupiny inhibitorů SGLT‑2 u srdečního selhání. Tuto akci podpořila nezávislým grantem společnost Boehringer Ingelheim.
Webinář zahájil prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., předseda České kardiologické společnosti. Ten se nejprve soustředil na složité a dosud možná poněkud podceňované vztahy mezi srdečním selháním a diabetem. To, o jak významné téma jde, je podle něj zjevné třeba z velkých studií s novými antidiabetiky, kde byly kardiovaskulární parametry primárními cílovými ukazateli. Tato klinická hodnocení označovaná zkratkou CVOT (Cardiovascular Outcome Trials) významně posunula nejen diabetologii, ale mají značný přesah do dalších oborů, především kardiologie a nefrologie.
Srdeční selhání může být pro diabetiky větším ohrožením než trombotické příhody
„Jde mimo jiné o to, že placebové větve těchto studií jsou ohromným zdrojem dat od tisíců pacientů, které dávají informace o přirozeném průběhu vývoje jejich onemocnění. Ze studií CANVAS, LEADER, EMPA‑REG OUTCOME i dalších dobře vidíme, že riziko hospitalizace pro srdeční selhání je okolo 12 hospitalizací na 1 000 pacientů a riziko akutního infarktu myokardu, ať už fatálního, či nefatálního, okolo 18 pacientů na 1 000 nemocných za rok. Máme ale i jiné studie, které ukazují, že právě srdeční selhání je tou častější kardiální komplikací nemocných s diabetem.“ To prof. Linhart demonstroval na datech ze studie VALUE, která primárně sledovala efekt antihypertenzní terapie u více než 15 000 pacientů s velmi vysokým kardiálním rizikem. Incidence srdečního selhání byla vyšší než incidence akutního infarktu myokardu. „Srdeční selhání je podle mého názoru pro diabetiky minimálně stejně rizikové jako akutní koronární příhody a jeho ovlivnění by mohlo mít zásadní dopady na celkovou mortalitu.“
Prof. Linhart v této souvislosti zmínil databázi amerického programu Medicare, konkrétně pak údaje o 151 000 diabetiků věkové skupiny nad 65 let. Zde dosahovala incidence srdečního selhání 12,6 procenta za rok. „To je samo o sobě vysoké číslo, ale není tím nejzávažnějším, co z dat vyplývá. Mortalita pacientů s nově zjištěným srdečním selháním byla prakticky desetkrát vyšší než u pacientů s diabetem bez srdečního selhání (32,7 vs. 3,7 % ročně). Prognóza nemocných se souběhem těchto dvou onemocnění je tedy velice špatná.“
Lékovou skupinou, která má potenciál to změnit, jsou inhibitory SGLT‑2 (glifloziny). Prof. Linhart připomněl některé poznatky důležité pro pochopení mechanismu účinku těchto léků.
„Za normálních okolností je glukóza filtrována glomerulem a prochází dále do systému kanálků, běžně se takto profiltruje asi 180 g glukózy denně. Díky existenci transportérů SGLT‑2 (jedná se kotransport glukózy a natria) se z tohoto množství vstřebá zpět 90 procent glukózy, o zbylých deset procent se postarají transportéry SGLT‑1. Pokud tedy zablokujeme transportér SGLT‑2 selektivním inhibitorem, dochází ke ztrátám přibližně 80 g glukózy za den, což představuje poměrně velkou kalorickou nálož – asi 240 kcal.“
Jak tedy glifloziny mohou ovlivnit srdeční selhání? „Tento jejich efekt je z velké části dán působením na funkci nefronů a ledvin obecně. Za normálních okolností je glomerulární filtrace určena tím, jak přívodná a odvodná arterie nefronu přivádí a odvádí krev a jakým způsobem dochází k filtraci v nefronu. Při porušené glukózové toleranci a při diabetu dochází k hyperfiltraci, což přetěžuje a poškozuje glomerulus, čímž může dojít k ireverzibilním změnám a až k nefroskleróze. Ve chvíli, kdy ovlivníme tento mechanismus inhibicí SGLT‑2, zůstává v ultrafiltrátu nejen více glukózy, ale i více natria, které v této zvýšené koncentraci doputuje až k macula densa. Tím dojde k vazokonstrikci přívodné arterie, objem krve přiváděné k nefronu klesá a nastává normalizace glomerulární filtrace. To se odráží i v sérových koncentracích kreatininu nebo hodnotách glomerulární filtrace. Po nasazení gliflozinu dochází k přechodnému zhoršení renálních funkcí, to je ale záhy následováno jejich stabilizaci. Právě tato stabilizace je zásadní krok k tomu, aby pacienty neohrožovaly negativní zpětnovazebné mechanismy mezi ledvinou a srdcem a aby případné selhání ledviny nepotencovalo možné srdeční selhání.“
Glifloziny jsou si podobné, nikoli zaměnitelné
V současné době jsou v běžné klinické praxi dostupné tři glifloziny – empagliflozin, canagliflozin a dapagliflozin, další molekuly ertugliflozin a sotagliflozin jsou v pokročilých fázích klinického testování. „Podíváme‑li se blíže na tři prvně jmenované léky, zjistíme, že to jsou velmi podobné molekuly, a to i svými farmakokinetickými vlastnostmi. Přesto nelze tyto látky považovat za zaměnitelné, vykazují například rozdílnou afinitu k receptorům SGLT‑1 a SGLT‑2. Ze studií víme, že kromě podobných vlastností mají také podobné dopady na sledované rizikové faktory u pacientů s diabetem. V kombinační léčbě s metforminem u všech přípravků poklesla hmotnost pacientů, klesl glykovaný hemoglobin a došlo k poklesu systolického i diastolického tlaku. Již z těchto parametrů je zřejmé, že inhibitory SGLT‑2 nefungují čistě jen ovlivněním glukoregulace, ale že modifikují i jiné rizikové faktory zodpovědné za srdeční selhání.“
Studie, která přerušila období skepse
Prof. Linhart se dále zmínil o studii EMPA‑REG OUTCOME, která byla první velkou „kardiovaskulární“ studií s glifloziny, konkrétně pak hodnotila empagliflozin. Byla také první ze studií tohoto typu, která přinesla pozitivní výsledky. Po sérii neutrálních studií s gliptiny to podle prof. Linharta znamenalo příjemné překvapení.
„Pro nás je důležité, že se při podávání empagliflozinu snížila incidence hospitalizací pro srdeční selhání, a to o 35 procent v porovnání s placebovou větví. To je zásadní číslo. Víme, že pokud nemocný musí být pro srdeční selhání hospitalizován, je to prognosticky významný negativní faktor spojený s násobně vyšší mortalitou.“ Studie EMPA‑REG OUTCOME zároveň prokázala i snížení celkové mortality (o 32 %) a kardiovaskulární mortality (o 38 %). Poněkud nečekané podle prof. Linharta byly výsledky popisující ovlivnění renálních funkcí. Zde byl hodnocen složený cílový ukazatel, který zahrnoval zhoršení kreatininu v séru, glomerulární filtrace nebo potřeba náhrady funkce ledvin. Oproti placebové větvi zde byl při léčbě empagliflozinem dokumentován pokles o 46 procent.
Terapie glifloziny by se neměla odkládat Profesor Linhart dále zdůraznil, že z klinického hlediska je podstatná rychlost nástupu účinku empagliflozinu. „Ke snížení kardiálního rizika docházelo ve studii od začátku, divergence křivek (placebo vs. gliflozin) je patrná prakticky ode dne jedna. Z toho vyplývá velmi důležitý závěr, a to že odkládání terapie gliflozinem nepředstavuje pro pacienty šťastné řešení. To však bohužel současné úhradové mechanismy nezohledňují.“
Snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání prokázaly i další velké studie s glifloziny, především CANVAS a DECLARE‑TIMI. Tento efekt je navíc stejný i u nemocných, kteří mají zatím pouze rizikové faktory bez proběhlé aterosklerotické příhody. Jedna z dalších analýz se snažila vytipovat ideální cílovou skupinu diabetiků pro tuto léčbu, avšak bez jednoznačného závěru. „Všechny diabetiky bychom tedy měli brát jako vysoce rizikové stran srdečního selhání.“
Účinek inhibitorů SGLT‑2 na srdeční selhání je v kontextu ostatních moderních antidiabetik unikátní – u analog GLP‑1 ani u inhibitorů DPP‑4 se nic podobného neprokázalo (přičemž některé gliptiny srdeční selhání dokonce zhoršovaly).
Na konci příspěvku prof. Linhart shrnul možné mechanismy snižující riziko srdečního selhání u diabetiků při léčbě glifloziny. „Za zcela zásadní se považuje kardiorenální interakce, kdy jsou glifloziny schopné normalizace intraglomerulární hyperfiltrace, výsledkem je tedy zpomalení poklesu renálních funkcí u pacientů se zachovanou i sníženou glomerulární filtrací. Po přechodném zhoršení renálních funkcí při zahájení terapie dochází ke stabilizaci poklesu glomerulární filtrace a pacienti se dostávají do hodnot velmi podobných obecné populaci.
Dále víme, že dochází ke ztrátě intravaskulárního objemu, což vede ke zvýšení hematokritu – jedná se o faktor zlepšující hypoxémii na úrovni ledviny i myokardu. Dochází ke ztrátám natria, což společně s poklesem hmotnosti a s poklesem krevního tlaku vede k optimalizaci vlastností velkých tepen, a to vše dohromady potencuje nepochybný a nejrychlejší účinek gliflozinů – diuretický efekt.
Glifloziny ale podle všeho působí i metabolicky, a to především na energetiku a funkci myokardu. Lepší využití betahydroxybutyrátu, možné ovlivnění mechanismu diabetické kardiomyopatie a remodelace a redukce velikosti levé komory (prokázáno i pomocí MRI ve studiích) jistě mohou přispět ke zlepšení prognózy nemocných. Přidejme ještě pokles albuminurie, pokles inzulinové rezistence a nižší koncentraci glukózy v krvi, pokles intravaskulárního objemu a snížení sympatické aktivity. Jedná se tedy o komplexní léčbu srdečního selhání díky nefroprotektivnímu, kardioprotektivnímu a metabolickému efektu.“
Srdeční selhání jako primární cíl
Druhého sdělení se ujal prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., přednosta I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc. Připomněl, že již v doporučeních z roku 2019 jsou glifloziny (empagliflozin, canagliflozin a dapagliflozin) pro léčbu srdečního selhání zařazeny do skupiny IA a všechny tři se doporučují k redukci rizika hospitalizace pro srdeční selhání. „Na úplném konci tabulky se pak nacházejí glitazony, které jsou při léčbě srdečního selhání kontraindikovány.“ Pak se již prof. Táborský blíže věnoval studii EMPEROR‑Reduced, která již byla přímo uspořádána k hodnocení empagliflozinu u nemocných se srdečním selháním, a to jak u diabetiků, tak u pacientů bez diabetu.
Její výsledky byly představeny na letošním virtuálním kongresu ESC a podle prof. Táborského představuje tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie jednu z nejzásadnějších prací prezentovaných na tomto zasedání. Její soubor tvořilo 3 730 pacientů se srdečním selháním třídy NYHA II, III a ojediněle i IV. Ejekční frakce musela být čtyřicet procent a méně. Cílem bylo zařadit co nejvíce nemocných s ejekční frakcí pod třicet procent, což se dařilo. Jedním ze vstupních kritérií bylo zvýšení koncentrace natriuretických peptidů. U 80 procent pacientů hodnota NT‑proBNP při vstupu do studie přesahovala 1 000 ng/l. Jednalo se tedy o pacienty s jednoznačně potvrzeným srdečním selháním. Všichni nemocní dostávali standardní terapii, například betablokátorem bylo léčeno 95 procent z nich empagliflozin byl přidán „on top“ k dobře vedené farmakoterapii. Podstatné je, že v souboru byli nemocní s diabetem i bez něj, nediabetici tvořili polovinu.
Primárním cílem studie byl složený ukazatel, který zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace z důvodu srdečního selhání. Relativní míra tohoto rizika při podávání empagliflozinu poklesla o 25 procent, což prof. Táborský označil za excelentní výsledek. „Důležité je, že těchto výsledků dosahovali nemocní ve všech sledovaných podskupinách, ať už šlo o různou etiologii srdečního selhání, hodnoty ejekční frakce, či další medikaci nemocných. Léčba empagliflozinem stejně dobře fungovala bez ohledu na to, za pacient byl, nebo nebyl diabetik, což je významné poselství této studie,“ zdůraznil prof. Táborský.
Mezi sekundárními cíli bylo ovlivnění srdečního selhání (jako první a opakované hospitalizace) či změna renálních funkcí. „Zde bych rád upozornil na to, abychom se v praxi nezalekli momentu, kdy krátce po nasazení gliflozinů dochází k poklesu glomerulární filtrace. To se ale záhy mění a při dlouhodobém sledování na tom jsou pacienti na empagliflozinu z hlediska funkce ledvin lépe.“
Laboratorní výsledky získané v rámci studie podporují dokumentovaný klinický efekt léčby. Při podávání empagliflozinu došlo k většímu poklesu glykovaného hemoglobinu, výraznějšímu poklesu NT‑proBNP jako markeru závažnosti srdečního selhání, dále byl zjištěn lehký nárůst hematokritu. V souladu s předchozími studiemi byl zaznamenán pokles tělesné hmotnosti i krevního tlaku.
I ve studii EMPEROR‑Reduced byl při léčbě empagliflozinem lehce zvýšený výskyt nekomplikovaných genitálních infekcí. Frekvence ketoacidózy, hypoglykemických příhod, zlomenin a amputací dolních končetin byla v obou skupinách srovnatelná. Podstatné je, že léčba empagliflozinem nebyla spojena s klinicky významnou hypotenzí, což je u nemocných se srdečním selháním zvláště podstatné.
V této souvislosti profesor Táborský apeloval na to, aby strach z genitálních infekcí, které jsou snadno zvladatelné, nevedl v praxi k příliš rezervovanému přístupu k této účinné terapii.
Podobně efekt inhibice SGLT‑2 prokázala například studie DECLARE‑TIMI 58 s dapagliflozinem, jež proběhla na téměř 5 000 pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí, diabetiků i nediabetiků. I zde byl naplněn primární cíl studie, složený z redukce rizika kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace či urgentního ošetření pro srdeční selhání. V porovnání s placebem došlo k poklesu tohoto ukazatele o 26 procent.
V závěru svého sdělení prof. Táborský aktuální poznatky pro klinickou praxi shrnul takto: „Inhibitory SGLT‑2 by měly být jednoznačně preferovány u pacientů s diabetem 2. typu a s vysokým nebo velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem, a to bez ohledu na míru kompenzace diabetu. Totéž platí u diabetiků s rizikem renálního poškození. Empagliflozin je efektivní při léčbě chronického srdečního selhání i u pacientů bez diabetu, což vnímám jako přelomovou záležitost.“
Co by měl vědět pacient
V krátké diskusi se pak oba mluvčí vyslovili pro to, aby aktuální poznatky reflektovaly i úhradové mechanismy, směrem k úpravě úhradové vyhlášky a preskripčních omezení. Dále ještě krátce rozebrali potenciální komplikace léčby glifloziny a to, jak jim lze přecházet. U všech nemocných je před zahájením terapie namístě probrat zvýšené riziko infekcí genitálu a močových cest, apelovat na hygienu a vysvětlit, v jakých situací je vhodné gliflozin přechodně vysadit (např. při horečnatých stavech). Také uvedli, že by u všech nemocných měla být kontrolována rovnováha tekutin a případně upravena jiná diuretická terapie, v případě sklonu k hypotenzi je pak nutné revidovat stávají antihypertenzní medikaci.
Zdroj: MT