Glifloziny přinášejí do diabetologie kouzlo jednoduchosti

Již osm měsíců mohou být čeští pacienti s diabetem 2. typu léčeni i v rámci běžné praxe novou lékovou skupinou – glifloziny. Zatím je k dispozici první zástupce této třídy – dapagliflozin. Na první zkušenosti s nastupující molekulou se zaměřilo sympozium, které v polovině února proběhlo v Praze. Ve spolupráci s Českou internistickou společností ČLS JEP je pořádala společnost AstraZeneca.

Jednotící linkou sympozia byl pohled na diabetes nikoli jako na izolovanou klinickou jednotku, ale jako na komplexní poruchu s přesahem do celé řady oborů. Jako mluvčí zde vystoupili dva odborníci, u nichž na široké internistické zázemí navazuje další odborná specializace. Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., se profiluje jako diabetolog a obezitolog, hlavním odborným zájmem prof. MUDr. Jiřího Widimského, CSc., je hypertenze. Toto bližší zaměření přednášejících se během sympozia přirozeně prolínalo, protože glifloziny téma diabetu, hypertenze a obezity spojují.

Prof. Widimský hned v úvodu připomněl, že diabetes patří mezi nejvýznamnější rizikové faktory rozvoje aterogenních cévních změn. Diabetici tak mají dvojnásobné kardiovaskulární riziko oproti jedincům bez diabetu. Toto riziko se pak zvyšuje spolu s tím, do jaké míry se diabetes sdružuje s dalšími složkami metabolického syndromu.

Komplexní terapeutický přístup ke snížení kardiovaskulárního rizika u diabetu 2. typu by proto měl (kromě jiného) zahrnovat normalizaci krevního tlaku, časnou kontrolu glykémie, snížení rizika hypoglykémií, redukci hmotnosti, kontrolu lipidů, udržení renálních funkcí a intervenci směřující k nekuřáctví.

Cesta za ideálním antidiabetikem

Tyto nároky pak zrcadlově zobrazují požadavky na ideální antidiabetikum: „Samozřejmě by mělo vést ke kontrole glykémie, a to bez rizika hypoglykémií. Dobrá tolerance je nutnou podmínkou – bez toho by se dále snížila už tak špatná adherence diabetiků k léčbě. Ideální antidiabetická terapie by měla vést ke snížení BMI u obezity a snížení krevního tlaku u hypertenze. Chtěli bychom, aby chránila beta‑buňku. Léčba, kterou hledáme, by určitě měla být bezpečná z kardiovaskulárního hlediska a pokud možno by měla příznivě ovlivňovat koncentraci lipidů,“ řekl prof. Widimský.

Nová léková skupina gliflozinů nyní odpovídá pokud ne na všechny, tak na většinu těchto potřeb. „Tyto léky do diabetologie přinášejí mnoho nového. Až dosud byly mechanismy působení antidiabetik v podstatě tři – tím prvním bylo zlepšování působení inzulinu, druhým zlepšení uvolňování inzulinu a třetím přímá náhrada inzulinu. V současné době jsme svědkem nástupu zcela nového, na inzulinu nezávislého mechanismu účinku,“ řekl prof. Svačina.

Dapagliflozin selektivně blokuje receptor SGLT‑2 v renálních tubulech – to vede ke zvýšenému vylučování glukózy ledvinou a zvýšené kalorické ztrátě. Takový efekt se podle prof. Svačiny možná dá přirovnat k dialýze. „Při té odstraněním některých látek z organismu dosahujeme zlepšení funkce téměř všech orgánů, tady glukózu odstraňujeme filtrací mimo tělo, a i tento efekt je velmi komplexní.“

Za normálních okolností je glukóza filtrována v ledvinách v proximálním tubulu z primární moči zpět do oběhu a definitivní moč žádnou glukózu neobsahuje – takto je reabsorbováno zhruba 180 g glukózy denně. Tento mechanismus je založen na transportu molekuly glukózy proti koncentračnímu gradientu prostřednictvím přenašečové molekuly, jíž je v tomto případě SGLT – sodiumglucose linked transporter. Z devadesáti procent jsou za reabsorpci glukózy z primární moče zodpovědné sodíkoglukózové transportéry typu 2 – SGLT‑2‚ jež se nacházejí v proximálním tubulu. Pokud jsou tyto transportéry terapeuticky zablokovány, dochází k inhibici zpětné resorpce glukózy v ledvinách, což způsobuje řízenou glykosurii. Inhibice SGLT‑2 prostřednictvím gliflozinů způsobuje ztrátu asi 70 g glukózy denně, tedy ekvivalentu energetické hodnoty téměř 300 kcal. To pak vede nejen ke snížení glykovaného hemoglobinu, ale i úbytku tělesné hmotnosti a poklesu krevního tlaku. „Mohlo by se namítat, že využitím tohoto mechanismu jdeme proti fyziologickému nastavení organismu. U diabetiků je ale exprese SGLT‑2 vystupňována, blokujeme tedy něco, co je oproti fyziologickému stavu zvýšeno,“ vysvětlil prof. Svačina.

Dapagliflozin prošel komplexním programem klinického hodnocení. Podkladem pro jeho registraci je jedenáct studií, do nichž vstoupilo 5 700 diabetiků 2. typu. Byl zkoušen jak v monoterapii, tak v kombinaci s ostatními antidiabetiky – metforminem, TZD, sulfonylureou a inzulinem. Proběhly také studie, které jej přímo porovnávaly se sulfonylureou. Průměrný pokles glykovaného hemoglobinu byl 0,8 procenta. Kontrola glykémie je samozřejmým požadavkem na jakékoli antidiabetikum. Terapie dapagliflozinem ale vede i k dalším pozitivním efektům.

Skutečně ubývá tuk, ne voda…

Po začátku podávání tohoto léku dochází k rychlému poklesu BMI, pravděpodobně v souvislosti s osmotickou diurézou. Vychýlení energetické rovnováhy směrem k výdajové složce pak vede k dlouhodobému poklesu BMI. Medián úbytku celkové tělesné hmotnosti se u jednotlivých studií pohyboval od 1,7 kg až do 3,6 kg. „Tento úbytek přitom není dán deplecí tekutin, skutečně se jedná o odbourání tukové hmoty. Nepřímá kalorimetrie prokazuje zvýšenou utilizaci tuku a sekreci mastných kyselin. Energetický výdej bazální i postprandiální se přitom nemění, mění se pouze ztráta substrátů. Ve starších studiích s antiobezitiky jsme opakovaně viděli, jak léky postupně svou účinnost ztrácely a pokles hmotnosti mizel, u dapagliflozinu je ale účinek protrahovaný, možná s určitou stabilizací, ale ne se vzestupem,“ uvedl prof. Svačina a zdůraznil, že k úbytku hmotnosti došlo i tam, kde byl dapagliflozin testován v kombinaci s inzulinem. „Všichni víme, že při inzulinoterapii pacienti přibývají na hmotnosti, je tedy pozoruhodné, že i u těchto nemocných se při podávání dapagliflozinu daří hmotnost snižovat.“

Neméně důležité je i pozitivní ovlivnění, respektive snížení krevního tlaku – už jen proto, že 70, ale spíše 80 procent diabetiků 2. typu má zároveň hypertenzi. Předběžně navržená souhrnná analýza celkem dvanácti placebem kontrolovaných studií s dapagliflozinem v dávce 10 mg prokázala snížení systolického a diastolického krevního tlaku po 24 týdnech léčby. U systolického tlaku to byl pokles o 4,4 mm Hg (oproti poklesu o 0,9 mm Hg u placeba). U diastolického tlaku byl průměrný pokles 2,1 mm Hg, u placeba poklesl tlak pouze o 0,5 mm Hg. „Může se to zdát málo, ale skoro všechny tyto studie zahrnovaly normotenzní osoby. Čím vyšší byla vstupní hodnota krevního tlaku, zejména systolického, tím vyšší pokles byl při léčbě dapagliflozinem zaznamenán,“ řekl prof. Widimský a krátce se zastavil i u otázky, čím je tento antihypertenzní účinek dapagliflozinu dán.

„Pravděpodobně je za ním diuretický účinek, tedy snížení extracelulární tekutiny, a také se zde podle všeho uplatňuje snížení BMI u obezity. Podle některých studií je dalším pravděpodobným vysvětlením pokles arteriální tuhosti. Jsou již některá data naznačující, že dapagliflozin při dlouhodobém podávání může pozitivně ovlivňovat i aortální tuhost. Celá řada studií ukazuje, že rychlost šíření pulsní vlny aortou jako marker aortální tuhosti je samostatný a významný rizikový faktor vzniku kardiovaskulárních komplikací.“

Přidání dapagliflozinu může být z hlediska kontroly tlaku přínosné jak u monoterapie antihypertenzivem, tak u kombinační strategie. „Dapagliflozin by neměl být podáván nemocným, u nichž je indikace kličkových diuretik – například u nemocných se srdečním selháním, kde hrozí agravace nežádoucích účinků, především dehydratace a objemové deplece. U pacientů, kteří mají furosemid, bychom tedy dapagliflozin neměli podávat. Ostatní thiazidová diuretika v tomto směru riziková nejsou, tedy pokud pacient nevykazuje známky objemové deplece,“ řekl prof. Widimský.

Podle všeho dapagliflozin není rizikový ani z pohledu lipidologie. „Celkový cholesterol se při léčbě dapagliflozinem prakticky nemění, LDL cholesterol také ne. Mírně rostě HDL cholesterol a mírně klesají triglyceridy, celkové působení na lipidové spektrum je tedy spíše pozitivní než neutrální – a tento efekt cílí právě na typickou diabetickou dyslipidémii,“ popsal prof. Widimský.

Profesor Svačina upozornil na některé nepřímé efekty podávání dapagliflozinu. „Dochází například ke zvýšení exprese GLP‑1 a glukagonu a zlepšuje se inzulinová senzitivita. Na první pohled je kontraproduktivní zvýšená endogenní produkce glukózy, ale to je kompenzační jev.“ Podle prof. Widimského je u gliflozinů určitý potenciál pro prevenci deteriorace srdeční funkce. „Jejich diuretický účinek by mohl být prospěšný zejména u diastolické dysfunkce. Budoucnost ukáže, zda glifloziny pozitivně ovlivňují srdeční selhání.“

Kdy je intenzivní příliš intenzivní?

Mimořádně důležité je, že podávání dapagliflozinu není spojeno se zvýšeným rizikem vzniku hypoglykémie. „Máme data o tom, že těsná kontrola hyperglykémie snižuje kardiovaskulární riziko, zde se důkazy nejčastěji opírají o studii UKPDS. Do tohoto přesvědčení však v poslední době vstupuje jako rušivý element právě hypoglykémie, která je stále více chápána jako samostatný rizikový faktor pro vznik kardiovaskulárních komplikací. Z metaanalýz studií vyplývá, že rozdíly v riziku vzniku hypoglykémie jsou mezi rameny s intenzivní terapií a standardní léčbou významné, nejméně dvojnásobné. Tyto opakované hypoglykemické epizody se mohou promítnout do osudu nemocných,“ řekl prof. Widimský a zmínil některé patofyziologické mechanismy, které za tímto negativním efektem hypoglykémií stojí: „Hypoglykémie mohou vést k poruše endoteliální funkce se zhoršenou vazodilatací, zvýšené aktivitě sympatoadrenálního systému a s tím spojeným změnám variability srdeční frekvence, podle všeho také mají proarytmogenní potenciál. Opakované závažné hypoglykémie velmi pravděpodobně zvyšují koncentrace některých prozánětlivých faktorů, jako je interleukin 6 a CRP, a vytvářejí tak předpoklady pro eskalaci aterogenních cévních změn. Stejně tak mohou aktivovat destičky a vytvářet tak jeden z prokoagulačních faktorů.“

Právě hypoglykémie tak může vysvětlit vyšší výskyt kardiovaskulárních komplikací a někde i mortality u intenzivněji léčených pacientů v některých studiích – jde především o studii ACCORD. „Recentní metaanalýza profesora Nilssona ukázala, že intenzivně léčení diabetici mají nepochybně nižší riziko nefatálních koronárních příhod, u dalších kardiovaskulárních příhod ale není benefit těsné kontroly prokázán,“ shrnul prof. Widimský.

A co ty močové infekce?

I z hlediska jiných aspektů představuje dapagliflozin bezpečný lék, i když zcela bez nežádoucích účinků samozřejmě není. V této souvislosti se hovoří o infekcích urogenitálního traktu. Jedním z cílů léčby diabetu je, aby byl pacient asymptomatický. K tomu patřilo i to, aby byl aglykosurický. Při léčbě glifloziny se ale glykosurie rozvine i u pacienta, který ji dosud neměl – a to se lékařům automaticky asociuje s močovými infekcemi. „Na první pohled to tak může vypadat, infekce u diabetiků však mají mnohem složitější patofyziologický podklad než přítomnost glukózy v moči. Studie ukázaly, že výskyt uroinfekcí je při léčbě dapagliflozinem minimální, o něco větší, ale stále malý je výskyt genitálních infekcí,“ popsal prof. Svačina.

Většina genitálních a močových infekcí měla mírný až středně závažný charakter a velmi zřídka vedla k přerušení léčby. Obecně byla zvládnuta pomocí standardní léčby. Výskyt pyelonefritidy byl vzácný a měl stejnou frekvenci jako v kontrolní skupině.

Jako určitý model zde podle prof. Svačiny může fungovat vzácné genetické onemocnění familiární renální glykosurie, způsobené mutací genu SLC5A2, kódujícího transportér SGLT‑2. Jeho jediným symptomem je perzistující glykosurie, ale jinak se neobjevují žádné jiné komplikace.

Z dlouhodobého sledování se zdá, že léčba dapagliflozinem není provázena zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Metaanalýza 21 klinických studií potvrdila, že léčba dapagliflozinem není provázena zvýšením hodnot primárního složeného cílového ukazatele (smrt z kardiovaskulárních příčin, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu a hospitalizace z důvodu nestabilní anginy pectoris), naopak trend byl ve prospěch dapagliflozinu. Na to, jak dapagliflozin ovlivňuje výskyt kardiovaskulárních příhod, definitivně odpoví studie DECLARE. Ta je mimořádně rozsáhlá, je do ní zařazeno na 20 000 pacientů – z toho 700 v České republice – a její výsledky by měly být prezentovány v roce 2019.

Dávkování dapagliflozinu je jednoduché, 10 mg jednou denně, bez závislosti na jídle. „Léčbu nezahajujeme u nemocných, u nichž se zrovna vyskytuje objemová deplece. U pacientů s těžkou jaterní poruchou je vhodné snížení dávky na 5 mg, pokud je léčba dobře snášena, lze dávku zvýšit na 10 mg.“ Tento lék je indikován pouze u nemocných s normální nebo lehce sníženou funkcí ledvin. Takto léčený pacient by měl mít alespoň počítanou kreatininovou clearance, ostatně sledování renálních funkcí je běžnou součástí péče o diabetiky,“ zmínil některé praktické aspekty prof. Svačina.

Dapagliflozin není doporučeno podávat dětem, pacientům starším 75 let a nemocným léčeným souběžně pioglitazonem a kličkovými diuretiky. U pacientů, u kterých došlo k rozvoji objemové deplece, je doporučeno léčbu dapagliflozinem přerušit do doby, než dojde k úpravě. „Pokud je dapagliflozin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovými sekretagogy, je třeba zvážit snížení dávky těchto léků, aby se zamezilo zvýšení rizika vzniku hypoglykémie. Tyto látky je třeba upravovat velmi dynamicky, protože pokles glykovaného hemoglobinu, respektive glykémie, může být dramatický,“ upozornil prof. Svačina a toto své tvrzení doložil na krátké kasuistice pacienta, u kterého přidání dapagliflozinu k inzulinu vedlo během tří měsíců k poklesu glykovaného hemoglobinu o 27 mmol/mol.

Fixní kombinace antidiabetika, antiobezitika a antihypertenziva?

V nedávno zveřejněných aktualizovaných společných evropských a amerických algoritmech pro léčbu diabetu 2. typu už glifloziny mají své místo, a to hned poté, co nestačí monoterapie metforminem – nyní tedy je v tomto kroku možnost volit ze šesti skupin léků. „Dapagliflozin se může kombinovat se všemi dostupnými antidiabetiky včetně inzulinu. Optimální není jen kombinace s inzulinovými senzitizéry. Vše směřuje k tomu, že léčba s takto komplexním účinkem se časem posune i směrem k velmi časným fázím průběhu onemocnění,“ shrnul prof. Svačina. Prof. Widimský k tomu na závěr dodal: „S nadsázkou se dá říci, že dapagliflozin by mohl představovat jakousi fixní kombinaci antidiabetika, antihypertenziva a antiobezitika. A ani v jednom z těchto účinků přitom tento lék neřekl poslední slovo.“

Zdroj: Medical Tribune