Glifloziny společně v rukou kardiologů a diabetologů

„Až do letošního roku neměl kardiolog bez interní erudice možnost předepisovat glifloziny a až do 1. května neměl možnost předepisovat empagliflozin s úhradou ani pro nemocné se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí. To se naštěstí již změnilo,“ konstatoval na virtuálním diskusním sympoziu společnosti Boehringer Ingelheim, jež bylo součástí odborného programu XXX. výročního sjezdu České kardiologické společnosti (ČKS) prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., předseda České asociace preventivní kardiologie ČKS působící na III. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze.

Empagliflozin je hrazen u pacientů s chronickým srdečním selháním s ejekční frakcí levé komory (EF LK) ≤ 40 procent a odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) větší než 20 ml/min/1,73 m2, u kterých i přes optimální léčbu – alespoň jedním inhibitorem ACE nebo inhibitorem receptoru AT1 a zároveň betablokátorem a antagonistou mineralokortikoidních receptorů – přetrvává symptomatologie třídy NYHA II až III. Jak úvodem připomněl prof. Vrablík, v roce 2021 publikovali Haluzík, Kubíčková, Veselý et al. v Cor et Vasa expertní konsensus k praktickým aspektům spolupráce kardiologů a diabetologů v péči o jedince s chronickým srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí levé komory (HFrEF). „Vznik tohoto dokumentu byl hnán potřebou etablovat mezioborovou spolupráci, aby diabetologové mezi svými pacienty dobře rozpoznávali ty, kteří jsou v riziku nebo již mají manifestní srdeční selhání. A aby kardiologové nejen u nemocných se srdečním selháním pátrali po přítomnosti diabetu,“ konstatoval na úvod prof. Vrablík s tím, že obě odbornosti mají pro své pacienty k dispozici léčebnou modalitu v podobě gliflozinů. Ty byly do klinické praxe uvedeny jako perorální antidiabetika, která inhibují činnost sodíko‑glukózových kotransportérů (SGLT‑2), lokalizovaných v proximálním tubulu ledvin, a navozením glykosurie vedou ke snížení glykémie. Kromě toho se podílejí na redukci hmotnosti, krevního tlaku (TK) nebo na nefroprotekci. Studie u diabetické populace zároveň prokázaly, že inhibitory SGLT‑2 významně snižují riziko kardiovaskulárních (KV) komplikací a hospitalizace pro srdeční selhání (SS). „Ukázalo se však také, že glifloziny poskytují významnou prognostickou výhodu právě nemocným s HFrEF, kdy ve studiích s dapagliflozinem a empagliflozinem došlo ke statisticky signifikantnímu poklesu mortality z KV příčin a nutnosti hospitalizace – a to jak u diabetiků, tak i nediabetiků,“ poznamenal. Glifloziny se tak spolu s blokátory systému renin‑angiotensin (inhibitory ACE, sartany, ARNI), betablokátory a antagonisty mineralokortikoidních receptorů zařadily mezi čtyři hlavní pilíře farmakoterapie HFrEF, jak uvádějí aktuální guidelines European Society of Cardiology 2021. Jejich výhodou je výborná tolerabilita a jednoduché dávkování.

Podle zmíněného expertního konsensu by tedy diabetologové především měli na možnost výskytu srdečního selhání u svých pacientů myslet a všímat si subjektivních příznaků (nově vzniklé námahové dušnosti, noční dušnosti, únavnosti apod.) a/nebo objektivních známek (zvýšené náplně krčních žil, tepové frekvence, otoků dolních končetin apod.) způsobených poruchou srdeční struktury a/nebo funkce. Pro stanovení diagnózy je důležitá kombinace s laboratorním vyšetřením a zobrazovacími metodami. Kardiologické vyšetření včetně echokardiografie je vhodné indikovat u pacientů s více specifickými symptomy SS, u kterých je navíc přítomna některá z objektivních známek, pozitivní anamnéza, případně patologické EKG nebo rentgen hrudníku a zvýšená koncentrace natriuretických peptidů (NT‑proBNP). Kardiologové by pak měli zpozornět zejména tehdy, pokud mají jejich pacienti pozitivní screeningové vyšetření poruch glukózové homeostázy (diabetu i prediabetu). To znamená, že náhodná glykémie (stanovená kdykoli během dne a nezávisle na jídle) v žilní plazmě je ≥ 7,8 mmol/l, glykémie nalačno v žilní krvi stanovená v laboratoři je ≥ 5,6 mmol/l nebo glykovaný hemoglobin (HbA1c) stanovený v laboratoři je ≥ 39 mmol/mol.

Co a jak komunikovat s pacienty

„Je tedy zřejmé, že spolupráce diabetologů a kardiologů nemůže být pouze jednosměrná, protože jak v oblasti srdečního selhání, tak diabetu platí, že čas je zdraví. Čím dříve společnými silami zasáhneme, tím větší možnosti pro zlepšení prognózy našich pacientů máme,“ zdůraznil prof. Vrablík a dodal, že expertní konsensus shrnuje i některá praktická doporučení pro léčbu inhibitory SGLT‑2 v kardiologických ambulancích, včetně toho, co a jak s pacientem s HFrEF komunikovat. V této souvislosti odstartoval diskusi se třemi hosty ve virtuálním studiu – MUDr. Marií Lazárovou, Ph.D., z Interní a kardiologické kliniky LF OU a FN Ostrava, MUDr. Sylvií Štrégl Hruškovou z Kardiovaskulárního centra Krajské nemocnice Liberec a prof. MUDr. Vojtěchem Melenovským, CSc., vedoucím Oddělení srdečního selhání Kliniky kardiologie IKEM, Praha.

Podle MUDr. Lazárové je dokument ke spolupráci kardiologů a diabetologů velmi dobře zpracován, byla by však u nemocných s HFrEF opatrná s důrazem na pitný režim v prevenci zvýšeného rizika močových infekcí při podávání gliflozinů, který platí spíše pro diabetiky: „Našim pacientům se snažíme vysvětlovat, aby příjem tekutin naopak redukovali, a nedostali se tak do problémů s dekompenzací srdečního selhání.“

MUDr. Štrégl Hrušková k tomu dodala, že se ve své praxi tak často s infekcemi urogenitálního traktu při terapii inhibitory SGLT‑2 prozatím nesetkává, přesto každého pacienta o tomto možném nežádoucím účinku edukuje. Profesor Melenovský ocenil, že konsensus zejména diabetologům poměrně instruktivně připomíná, jaké jsou známky SS a jak toto onemocnění mohou diagnostikovat. Depistáž diabetu v kardiologických ambulancích se mu naproti tomu zdá trochu komplikovaná a soustředil by se hlavně na kontrolu HbA1c. „Při komunikaci s pacienty bych se pokoušel vypíchnout hlavně pozitiva léčby glifloziny, včetně výrazného snížení mortality z KV příčin, nikoli raritní komplikace, jakou je třeba Fournierova gangréna,“ uvedl.

Jak funguje spolupráce v tuzemské praxi?

V další části sympozia přednášející na třech kazuistikách z jejich vlastní praxe ilustrovali, jak mohou kardiologové společně s diabetology postupovat v managementu péče o nemocné s HFrEF.

Kazuistika č. 1: indikace empagliflozinu a domluva s diabetologem

Profesor Melenovský představil případ 72letého muže, bývalého kuřáka s BMI 30, který měl ischemickou chorobu dolních končetin bez klaudikací a neobliterující aterosklerotické postižení karotid. V anamnéze měl anginu pectoris, pro kterou v roce 2010 podstoupil angioplastiku, v tu dobu mu byl zároveň diagnostikován diabetes 2. typu. O pět let později absolvoval na jiném pracovišti aortokoronární bypass, přičemž měl EF LK 45 procent, dále byl relativně stabilní. První projevy srdečního selhání se u něj objevily v roce 2018 s poklesem EF LK na 25 procent, proto byl referován do IKEM s otázkou dalšího postupu. „Provedli jsme rekoronarografii, která prokázala průchodné bypassy, a dále implantaci jednodutinového kardioverteru‑defibrilátoru. Snažili jsme se o resynchronizační léčbu, kvůli nevhodné anatomii koronárního sinu ale nebyla možná,“ komentoval s tím, že pacient byl stabilní, NYHA II–IIIA, a schopen lehké práce na zahradě. Indikován měl ramipril, bisoprolol, inzulin glargin, inzulin aspart, spironolakton, furosemid a apixaban.

Do péče IKEM se muž dostal opět poté, kdy měl několik týdnů zhoršující se dušnost, dále se u něj objevily otoky dolních končetin po kolena, zvětšení břicha a ortopnoe. „Důvod dekompenzace byl celkem prostý – pacientovi došel betablokátor, a jak sám říkal, nechtěl otravovat doktory, takže čekal, až půjde na kontrolu,“ dodal prof. Melenovský a upřesnil, že nemocný měl také mj. zvýšenou náplň krčních žil, hepatomegalii, ascites, tachyfibrilaci síní, známky plicního edému a šest kilogramů navíc. Echokardiografické vyšetření detekovalo jen lehce zvětšenou LK, středně významnou mitrální regurgitaci, dilataci pravostranných oddílů, redukovanou systolickou funkci pravé komory a významnou trikuspidální regurgitaci. Výsledky biochemie poukázaly na mírnou hyponatrémii, elevaci kreatininu, lehkou proteinurii a hodnotu HbA1c 73 mmol/mol, potvrzující nedobře kompenzovaný diabetes. Zároveň byla zjištěna snížená renální funkce (eGFR 48 ml/min/1,73 m2), albuminurie 30 mg/mol, na ultrasonografii ledvin byly patrny nerovné kontury a redukce velikosti. Hodnota natriuretického peptidu BNP činila 560 pg/ml a vysoce senzitivního troponinu T 64 ng/ml. Jako akutní terapie byla podána kontinuální infuze furosemidu, hydrochlorothiazid, spironolakton i.v., digoxin i.v. a bisoprolol.

„Pokud se týká následné léčby, rekoronarografie ani kardioverze nedávaly v tomto případě smysl. Ablaci AV junkce a upgrade na resynchronizační terapii jsme nemohli provést kvůli nevhodné anatomii koronárního sinu. Pacient nebyl ani kandidátem pro zavedení mitrální svorky, levostranné srdeční podpory či transplantaci srdce. Nakonec jsme se tedy rozhodli pro konzervativní postup, to znamená pro úpravu farmakoterapie,“ vysvětlil prof. Melenovský s tím, že nemocnému bylo parenterálně podáno železo, byl převeden z inhibitoru ACE na sakubitril/valsartan v dávce 24/26 mg dvakrát denně a byl mu přidán empagliflozin v dávce 10 mg jednou denně. „Když se pacient dostavil za šest týdnů na kontrolu do naší ambulance, byl kompenzován a měl normální TK. Došlo u něj mj. k poklesu hodnoty BNP, glykovaného hemoglobinu, k mírnému nárůstu kreatininu a mírnému snížení glomerulární filtrace,“ poznamenal přednášející. Ukázalo se také, že registrující diabetolog na nedávné kontrole vysadil empagliflozin s odůvodněním renální insuficience, zvýšil dávky inzulinu a nasadil inhibitor DPP4. „Nedalo mi to, panu kolegovi jsem hned zavolal, objasnil mu novou indikaci gliflozinů u HFrEF a shodli jsme se, že by bylo vhodné v podávání empagliflozinu nadále pokračovat,“ komentoval prof. Melenovský.

Komentář č. 1: inercie lékařů je hlavní bariérou

V souvislosti s kazuistikou vzpomenul metaanalýzu studií s glifloziny u diabetiků, kterou Zelniker et al. publikovali v Lancet 2019 a jež prokázala, že k největšímu poklesu hospitalizací pro SS došlo u jedinců s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Na fakt, že i u pacientů s HFrEF a renální dysfunkcí glifloziny snižují riziko hospitalizací nebo mortality z KV příčin, zase upozornila metaanalýza Zannada et al., zveřejněná v Lancet 2020. „Je však nutno myslet na to, že pokud je funkce ledvin redukovaná až na úroveň stadia CKD 4, kdy se glomerulární filtrace pohybuje zhruba mezi 20–30 ml/min/1,73 m2, měli bychom být opatrní a glifloziny nově neindikovat. Pokud je však pacient již užívá a není v riziku náhlého renálního zhoršení, pak je nevysazujme,“ konstatoval prof. Melenovský. Dodal přitom, že data z druhé citované práce zároveň nepodporují kauzální vztah gliflozinů k perineální gangréně, amputacím, ketoacidóze, těžkým hypoglykémiím nebo renálnímu selhání.

Závěrem svého vystoupení upozornil na některé bariéry, které se v souvislosti s průnikem gliflozinů do klinické praxe mohou vyskytovat. Na straně diabetologů to může být nedostatečné povědomí o rozsahu benefitu těchto moderních přípravků, zejména z hlediska nefroprotektivního a kardioprotektivního, a také fokus na glykovaný hemoglobin, nikoli na prevenci KV událostí, v jejichž důsledku nakonec stejně zemře většina diabetiků. Kardiologové se naproti tomu sice nadšeně pouštějí do preskripce gliflozinů, a částečně tak přebírají roli diabetologů, již však neřeší screening a léčbu diabetických komplikací. Proto je nutné, aby i nemocné s aktuálně dobře kompenzovaným diabetem odesílali do diabetologických ambulancí. „Nicméně asi ten největší problém představuje inercie lékařů vůči inovacím, ačkoli jsou ‚game changing‘. To platí nejen u nás, ale i v zahraničí. Společnými silami bychom se proto měli snažit tuto netečnost překonávat,“ shrnul prof. Melenovský.

Kazuistika č. 2: čtyřkombinace pro akutní dekompenzaci HFrEF

V následující kazuistice MUDr. Lazárová prezentovala 72letou ženu, která se léčila s hypertenzí a diabetem 2. typu. V polovině roku 2019 u ní byla stanovena diagnóza dilatační kardiomyopatie s těžkou dysfunkcí LK (EF LK 25–30 procent), přičemž od prosince do ledna následujícího roku byla opakovaně hospitalizována pro kardiální dekompenzaci. „K nám do ambulance se dostala v březnu 2020, a to ve velmi špatném stavu. Byla klidově dušná, NYHA IV, a měla obrovsky zvýšenou hodnotu NT‑proBNP blížící se 16 000 ng/l. Dále jsme pozorovali dilatovanou, výrazně dysfunkční levou komoru, ejekční frakci na úrovni 15 procent, zvýšené plnicí tlaky a vysokou plicní hypertenzi. Hodnoty TK byly normální, na EKG ale byla patrna sinusová tachykardie – varovný signál, že na tom není dobře,“ komentovala přednášející s tím, že u nemocné zvažovali hospitalizaci, ale díky předpokladu dobré spolupráce jí byl nakonec intravenózně aplikován furosemid a byla u ní postupně při častých kontrolách nastavena léčba HFrEF s titrací do maximálních dávek.

„Od svého diabetologa měla pacientka již předepsán empagliflozin v dávce 10 mg jednou denně. Přidali jsme ještě sakubitril/valsartan, metoprolol, spironolakton, digoxin a perorální furosemid a důsledně jsme ji edukovali o tom, aby užívala opravdu všechny léky. První kontrola po čtrnácti dnech nás velice mile překvapila,“ zdůraznila MUDr. Lazárová a dodala, že se žena cítila výborně, zvládala i mírné kopečky, nebyla dušná a snížila hmotnost o čtyři kilogramy. Zaznamenán byl i výrazný pokles koncentrace NT‑proBNP na 2 079 ng/l, renální funkce zůstaly normální a na EKG byl patrný sinusový rytmus bez varovné tachykardie. „Nadále jsme pokračovali v ambulantních kontrolách a dotitrovali jsme farmakoterapii HFrEF, přičemž pacientka byla bez dekompenzace a dostala se do téměř asymptomatického stadia, NYHA I–II. Zhruba po roce, konkrétně v dubnu 2021, se nám taktéž podařilo normalizovat hodnotu natriuretických peptidů, navíc došlo k reverzní remodelaci levé komory s ejekční frakcí na úrovni 45 procent,“ uzavřela příběh s dobrým koncem MUDr. Lazárová.

Komentář č. 2: dobrá komunikace (nejen) s pacientem je základ

Jak dále připomněla, podle současných evropských guidelines má být prognostická farmakoterapie HFrEF, tedy čtyřkombinace všech hlavních lékových skupin, nasazena co nejdříve, jakmile je to možné – ideálně už za hospitalizace –, a postupně titrována do maximálních dávek, pokud to dovolí hodnota TK, renální funkce, ev. kalémie. „Naše zkušenosti jsou takové, že je pacientovi potřeba skutečně dobře vysvětlit, proč si nevystačíme s jedním lékem, proč volíme kombinovanou léčbu a proč zvyšujeme dávky, když se zlepšuje,“ naznačila MUDr. Lazárová s tím, že je vhodná také edukace ohledně prevence urogenitálních infekcí. Při každé kontrole by mimo ostatní laboratorní parametry měla být rutinně odebrána i glykémie nalačno, v případě vyšší hodnoty pak HbA1c.

„S příchodem gliflozinů do kardiologické praxe jsme řešili, jak se podaří ukotvit spolupráci s diabetology – a musím říci, že se to podařilo a že jsme za ni moc rádi. Zejména pokud nemocní užívají deriváty sulfonylurey nebo mají inzulinoterapii, snažíme se být opatrní a domluvit se s diabetologem ještě před preskripcí inhibitorů SGLT‑2 nebo bezprostředně po ní,“ poznamenala přednášející. Glifloziny rovněž s výhodou využívá u jedinců s HFrEF, u nichž nově zachytí diabetes a které následně odesílá ke kompletnímu došetření a nastavení antidiabetické léčby právě do diabetologické ambulance.

„V souvislosti s novou úhradou empagliflozinu v kardiologické indikaci u HFrEF se dá očekávat, že se obousměrnost toku pacientů bude ještě zvyšovat a že nemocným s touto diagnózou budeme moci nabídnout tuto léčbu dříve, než se dostatečně zhorší jejich diabetická kompenzace,“ komentoval prof. Vrablík.

Kazuistika č. 3: diabetes odhalený v ambulanci preventivní kardiologie

Poslední kazuistika z praxe MUDr. Štrégl Hruškové se týkala 62letého muže s léčenou arteriální hypertenzí, čistou hypercholesterolémií intervenovanou atorvastatinem, prediabetem a chronickým SS na podkladě ischemické choroby srdeční, klinicky NYHA II. „Takový pacient má jen mírnější obtíže, které lze snadno přehlédnout, pokud se cíleně nezeptáme na jednoduché otázky typu, zda při cestě do ambulance použil výtah, nebo schodiště, a zda své běžné procházky zvládá stále stejně dobře,“ naznačila s tím, že od roku 2014, kdy muž prodělal infarkt myokardu, přestal kouřit.

Echokardiografický nález v dubnu 2021 poukazoval na přetrvávající těžkou systolickou dysfunkci LK s EF 30–35 %, poruchu kinetiky hrotu i anteroseptálně, atributy jizvy a stopovou mitrální regurgitaci. V libereckém kardiocentru pacient podstoupil implantaci kardioverteru‑defibrilátoru v primární prevenci náhlé srdeční smrti, poté byl objednán do poradny preventivní kardiologie Krajské nemocnice Liberec ke zvážení léčby inhibitory PCSK9. Vzhledem k neuspokojivým hodnotám celkového a LDL cholesterolu, konkrétně 7 a 5,13 mmol/l, byl z terapie středně vysokou dávkou atorvastatinu převeden na rosuvastatin. Zároveň užíval kyselinu acetylsalicylovou, candesartan, bisoprolol, furosemid a spironolakton. „Loni v červenci přišel ke mně do ambulance preventivní kardiologie, podle laboratoře měl celkový cholesterol ve výši 4,14 a LDL cholesterol 2,72 mmol/l. Zahájila jsem proto podávání inhibitoru PCSK9, ezetimib jsem k maximální dávce statinu nepřidala, protože by to nevedlo k dostatečnému snížení LDL cholesterolu,“ vysvětlila MUDr. Štrégl Hrušková a dodala, že již v té době zachytila vyšší hodnotu glykémie nalačno, takže pacientovi doporučila režimová opatření a kontrolu glykémie u jeho praktického lékaře.

V prosinci se opět dostavil do její ambulance, kdy měl již výborný lipidogram, přičemž došlo i ke zlepšení koncentrací HDL cholesterolu a triglyceridů, nicméně měl opět vyšší koncentraci glukózy v krvi (6,7 mmol/l) a HbA1c 48 mmol/mol. „Rozhodla jsem se nasadit metformin s prodlouženým uvolňováním. S ohledem na přetrvávající dušnost a potíže při námaze jsem z indikace HFrEF a po důkladné edukaci nemocného předepsala empagliflozin. Bylo pro mě milým překvapením, že na kontrole po třech měsících, to znamená letos v březnu, udával výrazné zlepšení tolerance zátěže. Jak sám říkal, byl po tak krátké době s léčbou neuvěřitelně spokojen a spadla mu tíha z hrudi. Preferoval dlouhé procházky, zvládal hry s vnoučaty a mírně redukoval hmotnost,“ uvedla MUDr. Štrégl Hrušková s tím, že terapii empagliflozinem muž toleroval velmi dobře.

Komentář č. 3: návrat ke kořenům interny?

V závěrečné diskusi se prof. Vrablík s ostatními přednášejícími shodli na tom, že z dosavadní klinické praxe se zdá, že po preskripci gliflozinu mají pacienti rychlou a výraznou symptomatickou úlevu. „Před rokem 2016, než se objevil sakubitril/valsartan, jsme opravdu neviděli moc spokojených pacientů se srdečním selháním, kteří by přišli na kontrolu ke kardiologovi s tím, že se jim po předepsané léčbě ulevilo. Se vstupem gliflozinů na trh jsme se však dostali ještě o úroveň výše, někteří nemocní byli dokonce ochotni si tuto terapii hradit sami, protože se díky ní během krátké doby zkrátka cítili o mnoho lépe,“ poznamenala například MUDr. Lazárová.

Všichni diskutující také vnímají, že spolupráce kardiologů a diabetologů při léčbě glifloziny – ať už u jedinců s HFrEF, a/nebo s diabetem 2. typu – je vlastně jistým návratem ke kořenům interny. „Naše expertizy se sice částečně překrývají, ale ani v interně dnes nikdo neovládá všechno, proto bychom se měli snažit společnými silami vymyslet pro naše nemocné to nejlepší,“ konstatoval prof. Vrablík, přičemž MUDr. Štrégl Hrušková k tomu na závěr dodala: „Fakt, že se v případě potřeby mohou obě odbornosti na sebe obrátit a nemusejí se bát komunikovat, je pro mě asi tím nejdůležitějším aspektem.“