Glifloziny v léčbě srdečního selhání prakticky

Na otázku, jak v praxi využít potenciál inhibitorů SGLT‑2 v léčbě srdečního selhání, se zaměřilo jedno ze sympozií výročního sjezdu České kardiologické společnosti. Jednou z cest k maximalizaci benefitu z této lékové skupiny je časné nasazení, ideálně už za hospitalizace.

Diskuse nad tím, co dělat, aby srdce neselhávalo, tedy sympozium o léčbě srdečního selhání v praxi, svedla dohromady tři odborníky, doc. MUDr. Milana Hromádku, Ph.D., z Kardiologické kliniky LF UK a FN v Plzni, MUDr. Ivetu Svobodovou z II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze a MUDr. Jiřího Veselého, ambulantního kardiologa a současně ředitele společnosti EDUMED, která zajišťuje odbornou péči v severovýchodních Čechách. Průvodcem a moderátorem této nanejvýš praktické debaty věnované gliflozinům se pak stal prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Sympozium podpořila farmaceutická společnost Boehringer Ingelheim.

Jsou inhibitory SGLT‑2 statiny 21. století?

Nad tímto poměrně odvážným tvrzením se v úvodu zamyslel prof. Michal Vrablík. Odvážným proto, že statiny jsou vnímány jako léky, které revolučně změnily profil kardiovaskulární (KV) morbidity i mortality, a tím i KV medicínu minulého století. Proč mohou být inhibitory SGLT‑2 (sodium‑glucose linked transporter 2), neboli glifloziny, statiny 21. století, jak naznačuje významný americký kardiolog Eugene Braunwald? A jak léčiva s účinkem na inhibici zpětné resorpce glukózy v ledvinných tubulech cestou sodíko‑glukózových transportérů, primárně určená diabetikům, zazářila v kardiologii? S nadsázkou lze říci, že k tomu notně přispěla americká léková agentura FDA, která u nových antidiabetik povinně vyžaduje důkazy KV neutrality. Klinické studie ale prokázaly, že KV účinek gliflozinů není jen neutrální, ale je kardioprotektivní, a data empagliflozinu potvrdila, že došlo jak k ovlivnění ukazatelů spojených se srdečním selháním (SS), tak i k příznivému ovlivnění běžných aterotrombotických cévních komplikací a KV i celkové mortality. Glifloziny, od nichž se očekávalo především ovlivnění hemodynamiky, jsou nositeli i dalších pozitivních efektů. „Dnes už víme, a máme k tomu velmi robustní data, která ukazují na příznivé renoprotektivní působení, že můžeme očekávat i nefrologické indikace,“ uvedl prof. Vrablík a pokračoval vysvětlením, že benefit gliflozinů spočívá nejen v přímém působení na kardiomyocyt a energetiku myokardu, ale v jejich komplexním účinku. Protože se jedná o poměrně nová farmaka, je třeba sdílet každou praktickou zkušenost s jejich indikací napříč péčí o pacienty se SS. Změny úhradových podmínek pro empagliflozin, které nastaly od 1. 5. 2023, tomu nahrávají. Empagliflozin je nyní nově hrazen nemocným se všemi typy SS – nemocným se SS s redukovanou ejekční frakcí (HFrEF) (EF ≤ 40 % a eGFR > 20 ml/min/1,73 m2) i pacientům se symptomatickým chronickým SS se zachovanou (HFpEF) nebo mírně redukovanou ejekční frakcí (HFmrEF) (třída NYHA II až III s EF > 40 % a eGFR > 20 ml/min/1,73 m2 a NT‑proBNP > 300 pg/mI nebo > 900 pg/ml u pacientů s fibrilací síní). Doplatek na léčbu je minimální a lze očekávat, že v některých případech bude dokonce nulový.

Glifloziny u akutních pacientů procházejících hospitalizací

„Máme jasné důkazy o prospěšnosti farmakoterapie glifloziny v ambulantní péči a v dnešní době získáváme první zkušenosti s nasazením těchto léků za hospitalizace,“ zahájil své sdělení doc. Milan Hromádka, vedoucí Kardiologické jednotky intenzivní péče. Zmínil hemodynamický efekt gliflozinů, které na rozdíl od kličkových diuretik selektivně regulují objem intersticiální tekutiny při městnavém srdečním selhání, aniž by výrazněji ovlivnily intravaskulární kompartment. Výraznější pokles objemu intersticiální tekutiny zmírňuje projevy intersticiálního městnání, ovlivňuje pokles zvýšených tlaků při plnění srdečních komor a chrání před škodlivými důsledky krevní deplece včetně neurohormonální aktivace. Docent Hromádka představil svůj vlastní algoritmus pro nasazení gliflozinů u pacientů s HFrEF. Základem je správná identifikace příčiny akutní dekompenzace chronického SS nebo SS de novo. Po oběhové stabilizaci, tedy při dostatečně vysoké hodnotě systolického krevního tlaku (120 mm Hg) setrvalé minimálně 12 hodin a více než 24 hodin bez inotropní a vazopresorické podpory oběhu, je výhodné časně nasadit gliflozin. Své místo ve schématu má každodenní provádění ultrazvuku plic společně s vyšetřením srdce. Dále probíhá postupné snižování dávek i.v. furosemidu s přechodem na p.o. formu. Trendem je rychlé nasazení všech léků na ovlivnění SS a jejich následná titrace. Během hospitalizace je čas i na edukaci pacienta. Po propuštění z nemocnice by se nemělo zapomínat na kontrolu v ambulanci pro SS nebo u spádového kardiologa či internisty 14 dní od dimise a další farmakoterapii. Velkým benefitem je ultrazvukové vyšetření plic, protože pomáhá kvantifikovat redukci plicního edému, například pomocí Lung ultrasound score (Volpicelli G et al. Emerg Radiol. 2008 May;15(3):145–151).

„Pro pacienty se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí jsme dosud neměli žádnou farmakoterapii, která by měla mortalitní a morbiditní data,“ konstatoval přednášející s tím, že tyto nemocné je možné identifikovat podle typické symptomatologie, hodnoty EF vyšší než 50 %, strukturálních změn myokardu a dalších parametrů diastolické dysfunkce. „Existovala vize, že by empagliflozin mohl zlepšovat diastolickou dysfunkci tím, že bude snižovat pasivní tuhost svalových vláken,“ řekl doc. Hromádka. Proto byla designována randomizovaná a placebem kontrolovaná studie EMPEROR‑Preserved, která splnila primární cílový parametr a prokázala, že u pacientů s HFpEF empagliflozin významně snižuje kompozitní riziko KV úmrtí nebo hospitalizace z důvodu SS. Jedno ze zařazovacích kritérií, a to NT‑proBNP > 300 pg/mI nebo > 900 pg/ml u jedinců s fibrilací síní se následně promítlo i do podmínek úhrady. Dobré zkušenosti s empagliflozinem potvrdil doc. Hromádka i na základě vlastního souboru 15 ambulantních pacientů samoplátců s HFpEF především NYHA III, kteří významně profitovali z léčby trvající jeden rok. U 73 procent z nich došlo ke zlepšení třídy NYHA. U hospitalizovaných nemocných s HFpEF postupuje doc. Hromádka podobně jako u HFrEF. Snaží se používat neinvazivní ventilaci, indikuje i.v. vazodilatační a diuretickou léčbu, denně hodnotí ultrazvuk plic, titruje dávky furosemidu, případně přidává hydrochlorothiazid, nastavuje hypertenzní medikaci, přidává gliflozin a hospitalizovaného pacienta edukuje. Další sledování probíhá stejně jako u nemocného s HFrEF. Jak poradil v závěru svého vystoupení, k odhalení pacienta s HFpEF může pomoci skórovací nástroj H2FPEF (Score for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) dostupný na mobilním zařízení v aplikaci Mediately nebo na webové stránce https://mediately.co/cz/tools/H2FPEF.

Glifloziny u pacientů v ambulantní dlouhodobé péči

MUDr. Iveta Svobodová zahájila svůj příspěvek věnovaný ambulantní péči o nemocné se SS epidemiologií této nemoci. Chronické SS globálně postihuje až tři procenta dospělé populace a jeho prevalence vzrůstá. V České republice postihuje až 280 000 osob. U 50 procent pacientů je diagnostikováno HFrEF, druhou polovinu tvoří HFpEF a HFmrEF, 50 procent nemocných jsou ženy. I když je incidence SS poměrně stabilní, dokonce klesá počet pacientů s HFrEF, stoupá incidence hospitalizací. V příštích 25 letech očekáváme v důsledku stárnutí populace a kvalitní péče po infarktu myokardu (IM) nárůst incidence hospitalizací pro SS až o 50 procent. Vysoká zůstává i mortalita: 30 dní po hospitalizaci dvě až tři procenta, roční 15–30 procent a pětiletá 50 až 70 procent. Pro ilustraci, jak náročná je péče o nemocné se srdečním selháním a s řadou komorbidit, si přednášející připravila dvě kazuistiky, typické pro Centrum srdečního selhání, které MUDr. Svobodová vede.

V první kazuistice jsme poznali relativně mladého muže, ročník narození 1958. Tento bývalý kuřák má několik komorbidit (diabetes mellitus 2. typu, mírná renální insuficience, tachykardie, arteriální hypertenze, dyslipidémie a mikrocytární hypochromní anémie), z nichž nejzávažnější je ischemická choroba srdeční (ICHS). Pacienta postihly dva IM (2007 a 2016), po nichž se u něj rozvinulo HFrEF. V kazuistice sledujeme péči o tohoto nemocného, která trvá již 15 let. Střídají se v ní hospitalizace pro dekompenzaci SS, revaskularizace koronárních tepen, postupné zhoršování SS až k NYHA III–IV v některých obdobích jeho nemoci a postupně klesající ejekční frakce levé komory (EF LK). V roce 2019 mu byl implantován kardioverter‑defibrilátor (ICD). Co se týká rozsáhlé farmakoterapie pokrývající několik oblastí, dominuje nutnost neustálé titrace dávek furosemidu podle aktuálního zdravotního stavu. V průběhu léčby se začaly projevovat nežádoucí účinky diuretik. Z důvodu slabosti, hypotenze, dehydratace a zhoršení renálních parametrů, zřejmě i z důvodu špatného dávkování diuretik pacientem, byl nemocný dokonce hospitalizován. Po této epizodě byl na redukovaných dávkách furosemidu stabilní, ale s projevy kardiální dekompenzace, NYHA III, otoky lýtek, EF 25 %, NT‑proBNP 9 686 ng/l. V té době byl již kandidátem na gliflozin, spolupráci s diabetologem, který mohl předepsat hrazenou léčbu, se však nepodařilo nastavit. K velké změně zdravotního stavu došlo v únoru 2022, kdy byl nasazen empagliflozin. Z této léčby nemocný dosud jednoznačně profituje. Zlepšuje se nutričně i funkčně, NYHA II, EF LK 30 %, NT‑proBNP 2 587 ng/l a upravily se také renální funkce.

Ve druhé kazuistice hovořila MUDr. Svobodová o ženě narozené v roce 1938, kterou charakterizovala jako typickou polymorbidní pacientku vyššího věku s HFpEF. Žena byla hospitalizována v červenci 2022 pro oboustrannou kardiální insuficienci, fibrilaci síní s rychlou odpovědí komor, která časně recidivovala. Současně trpěla chronickým myeloproliferativním onemocněním, renální insuficiencí, arteriální hypertenzí, osteoporózou a v minulosti hyperkalémií. Systolická funkce LK byla při propuštění normální, levá síň dilatovaná a plnicí tlaky LK vysoké. Při vstupním vyšetření v ambulanci v září 2022 dominovaly u nemocné kromě fibrilace síní i příznaky pravostranného SS, NYHA II, rozsáhlé otoky až do dvou třetin stehen a zvýšená náplň krčních žil. Pacientka odmítla rehospitalizaci, proto byla léčena furosemidem i.v. ve stacionáři centra a upraveny byly i p.o. dávky furosemidu. Již po dvou týdnech podávání furosemidu došlo k regresi otoků, nicméně projevila se rezistence na tento lék a diuretickou léčbu bylo třeba upravit. Proto byl přidán spironolakton a při další kontrole i hydrochlorothiazid. Nemocná také souhlasila s tím, že si uhradí empagliflozin jako samoplátce. Zavedení empagliflozinu do medikace umožnilo vysazení spironolaktonu i hydrochlorothiazidu, zlepšily se renální i kardiologické parametry, nemocná je nyní bez otoků a dobře prospívá v domácím prostředí.

„Pacienti se srdečním selháním potřebují individualizovanou komplexní péči a jejím významným přínosem jsou inhibitory SGLT‑2, které by měly být do medikace zařazeny co nejdříve, za hospitalizace nebo hned po dimisi. Glifloziny zlepšují symptomy všech typů chronického SS, snižují riziko hospitalizace pro SS i KV úmrtí a zpomalují zhoršování renálních funkcí. Zpomalují rozvoj konečného stadia onemocnění ledvin a snižují riziko úmrtí z renálních příčin bez ohledu na přítomnost diabetu. V neposlední řadě zlepšují kvalitu života. Management léčby je velmi jednoduchý, není třeba žádná titrace dávek a léčba je dobře tolerována. Diuretika je možné zredukovat nebo úplně vysadit,“ zrekapitulovala MUDr. Svobodová.

Umíme srdeční selhání správně diagnostikovat a péči vykázat zdravotní pojišťovně?

MUDr. Veselý se ve svém sdělení zaměřil především na diagnostiku SS, ale co se týká gliflozinů, neodpustil si říci: „Je třeba si uvědomit tu dvojrozměrnost gliflozinů. Na jedné straně fungují od vysoké ejekční frakce po tu nízkou, na druhé od prevence až po léčbu poměrně pozdních fází srdečního selhání.“ Vlastní zkušenost o účinku empagliflozinu čerpá ze studie EMPEROR‑Reduced a EMPEROR‑Preserved, kam zařadil své pacienty, ale také od cca 300 nemocných s chronickým SS, kteří si často léčbu hradili jako samoplátci, a od nemocných s diabetem, kterých už se léčí přes tisíc.

„Pokud se srdeční selhání týká pouze tří procent populace, je to mimo jiné proto, že mnohdy pacienty nediagnostikujeme a bez diagnózy není léčba. To se týká především srdečních selhání se zachovanou ejekční frakcí,“ konstatoval MUDr. Veselý s tím, že nemocného s těžkým SS nebo SS u mladého pacienta není těžké odhalit, protože tito lidé si budou sami stěžovat na symptomy, především na dušnost. Pozornosti uniká starší nebo obézní pacient, který už se málo hýbe a dušnost nereferuje, takže je potřeba se na to zaměřit v anamnéze, případně, jak MUDr. Veselý radil v diskusi, udělat s ním jednoduchý šestiminutový test chůze. „Symptomy jsou u diagnostiky srdečního selhání základem. U nemocných s nižší hodnotou ejekční frakce stačí tuto hodnotu prokázat, u nemocných s vyšší ejekční frakcí je třeba pátrat po funkčním nebo strukturálním onemocnění, a v tom nám pomůže hodnota NT‑proBNP. Toto vyšetření se dostává do nižších pater diagnostiky a je užitečné zejména pro nekardiology, diabetology nebo praktické lékaře.“

Část pacientů, které symptomy příliš netrápí, nediagnostikujeme včas. Proč je přesto léčit? Jsou k tomu podle MUDr. Veselého dva důvody. Jednak je SS progredující onemocnění, a pokud nezachytíme jeho začátek, posuneme se do dalších fází. Druhým faktorem je infekční onemocnění, chřipka nebo covid‑19, které nemocné srdce nezvládne. V doporučeních AHA/ACC/HFSA z roku 2022 vydaných až po publikaci studie EMPEROR‑Preserved už je uvedeno, že pokud má pacient EF 41‑49 % nebo nad 50 %, mají mu být kromě diuretika indikovány i inhibitory SGLT‑2 (doporučení IIa). A další práce, které tvrdí, že glifloziny jsou první léčbou, kterou by měl nemocný s HFpEF dostat, přibývají. Je tedy na to třeba v diagnostice myslet. Zájem kardiologů o léčbu a diagnostiku pacientů se SS chce zvýšit také Všeobecná zdravotní pojišťovna, která připravila bonifikační program VZP PLUS – Chronické srdeční selhání zvýhodňující ambulantní kardiology s alespoň 15 dispenzarizovanými pacienty, kteří naplní parametry dobré medicíny. Vstup do programu je snadný, stačí s VZP podepsat příslušný dodatek. Pak je třeba splnit tři kritéria: kritérium optimální farmakoterapie SS definovanou jako léčbu čtyřmi základními molekulami (ACEI/ARB, betablokátory, MRA, SGLT‑2), provedení specializovaného echokardiografického vyšetření a odeslání nemocných jednou ročně na vyšetření natriuretických peptidů. Kritéria musejí být naplněna alespoň u 50 procent pacientů. „Kromě možnosti poskytnout našim nemocným lepší péči tento program umožňuje, aby nám byla tato péče proplacena a současně nám dává jistou míru svobody, protože se po uzavření dodatku VZP zavazuje neuplatnit na poskytovatele regulační mechanismy ani na léky, ani na vyžádanou péči,“ uzavřel MUDr. Veselý.