Glifloziny v průniku kardiologie a diabetologie

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) a srdeční selhání (SS) sdílejí velkou část rizikových faktorů i patofyziologických mechanismů. Zároveň platí, že pro jejich léčbu je klíčové se zaměřit nejenom na glykémii, respektive ejekční frakci levé komory (EF LK), ale na všechny modifikovatelné parametry kardiovaskulární morbidity a mortality, jako je krevní tlak (TK), dyslipidémie, kouření nebo tělesná hmotnost. „Léčba těchto onemocnění by měla mít za cíl především zpomalení jejich progrese se zachovanou dobrou kvalitou života postižených a prevenci akutních i chronických komplikací. Vzhledem k příbuzným mechanismům jejich rozvoje je nasnadě, že se do jisté míry překrývá i jejich léčba. Platí to především v případě moderních antidiabetik s prokázanými přídatnými neglykemickými kardioprotektivními nebo renoprotektivními efekty. Příkladem takových látek jsou inhibitory SGLT‑2 neboli glifloziny,“ uvedl na letošním kongresu České internistické společnosti ČLS JEP MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., z Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně. Tuto část programu podpořila společnost Boehringer Ingelheim.

Diabetici čelí výrazně zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku, ke kterému vedle inzulinorezistence a přímé glukotoxicity přispívá také lipotoxicita, oxidační stres, mírný chronický zánět, akcelerovaná ateroskleróza a následně mikroangiopatické a makroangiopatické postižení. Dochází k aktivaci sympatiku, systému renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS), retenci sodíku a vody a zvýšení glomerulárního tlaku. Všechny tyto mechanismy nakonec vedou k poškození srdce, cév a ledvin. Rozvoj těchto potíží začíná již v prediabetickém stadiu. „Srdce diabetika je změněno na všech úrovních, postižena je struktura myokardu, krevní cévy i autonomní řízení. Diabetes proto nepřekvapivě patří vedle prodělání infarktu myokardu (IM) mezi dva hlavní rizikové faktory rozvoje SS. Srdeční selhání postihuje 10–30 procent diabetiků a analogicky u nemocných se SS má diabetes asi třetina. SS je přitom zatíženo vysokou mortalitou, asi polovina nemocných se nedožije pěti let,“ komentoval MUDr. Olšovský a pokračoval: „Inhibitory SGLT‑2 působí v renálních tubulech. Za fyziologických podmínek se do primární moči dostává asi 180 g glukózy denně. Téměř všechna je zpětně resorbována pomocí kapacitních receptorů SGLT‑2 (90 %), zbytek pomocí afinitních receptorů SGLT‑1. Do definitivní moči tak glukóza v podstatě neprojde. U diabetiků se množství profiltrované glukózy zvyšuje, takže je kapacitní systém zcela zahlcen a dochází ke glykosurii (od glykémie cca 11 mmol/l). Postupně ale dojde k navýšení počtu receptorů SGLT‑2 a glykosurie opět klesá. Inhibitory SGLT‑2 kompenzační mechanismus ruší, a diabetik tak vyloučí asi 78 g glukózy denně, doprovázené ztrátou sodíku a vody. Tento účinek je zcela nezávislý na inzulinu. Ačkoli to zní banálně, inhibice receptorů SGLT‑2 vede k velmi komplexnímu metabolickému a kardiovaskulárnímu efektu. Kromě snížení glykémie a potažmo glykovaného hemoglobinu (HbA1c) klesá i TK, glomerulární filtrační tlak a tělesná hmotnost. Vzhledem k tomu, že efekt gliflozinů je o to výraznější, o kolik je aktuální glykémie vyšší, jsou léky nejenom bezpečné z hlediska rizika obávaných hypoglykémií, ale omezují také variabilitu glykémie během dne. Výsledkem je kardiovaskulární a renální protektivita těchto látek.“

K renální protektivitě podle MUDr. Olšovského přispívá hlavně zmiňované snížení glomerulárního filtračního tlaku. „Glifloziny působí na základě jedinečného farmakologického mechanismu. Zatímco inhibitory ACE a sartany způsobují vazodilataci vas efferens, inhibitory SGLT‑2 navozují obnovením tubuloglomerulární zpětné vazby přes macula densa distálního tubulu zvýšení tonu arterioly aferentní. Obě skupiny látek se tak vzájemně potencují. Zvýšený intraglomerulární tlak a hyperfiltrace jsou přitom klíčové body ke vzniku a progresi diabetické nefropatie a s tím spojené proteinurie a poklesu glomerulární filtrace. Inhibitory SGLT‑2 zároveň sice mají určitý diuretický efekt, nejedná se však o diuretika v úzkém slova smyslu. Podávání těchto látek nevede ke zvýšení plazmatické reninové aktivity a organismus spíše ztrácí intersticiální tekutinu než intravaskulární objem. Na druhou stranu mechanismus účinku podmiňuje také některé nevýhody terapie gliflozinů. Aby se jejich antihyperglykemický efekt v diabetologické indikaci dostatečně projevil, je nutná zachovaná míra glomerulární filtrace eGFR alespoň 45 ml/min/1,73 m2, v opačném případě nedochází k dostatečné glykosurii. Vzhledem ke komplexnímu účinku u pacientů s SS ale v indikaci srdečního selhání podle SPC dostačuje pro podání alespoň snížené dávky eGFR aspoň 20 ml/min/1,73 m2,“ řekl.

Prvním gliflozinem, pro který byla v roce 2016 známa data o vlivu na kardiovaskulární systém diabetiků, je empagliflozin. Látka ve studii EMPA‑REG OUTCOME prokázala robustní a velmi časný komplexní efekt. Empagliflozin v ní redukoval riziko hospitalizace pro SS o 35 procent, riziko mortality  z kardiovaskulárních příčin o 38 procent a kompozitní parametr 3P‑MACE (celková mortalita, fatální IM, nefatální cévní mozková příhoda) o 14 procent. „Analýzou dat ze studie EMPA‑REG OUTCOME se odhaduje, že přidání gliflozinů do terapeutického režimu diabetiků prodlužuje předpokládanou délku dožití v závislosti na věku v době zahájení, při časném nasazení u čtyřicátníků o čtyři a půl roku, na začátku sedmé dekády potom stále o dva a půl roku. Platí přitom, že na zabránění jedné příhodě (NNT, number needed to treat) stačí léčit poměrně málo pacientů. Pro srovnání, při zavádění statinů do klinické praxe v devadesátých letech se ukázalo, že k prevenci jedné příhody je třeba léčit 30 nemocných simvastatinem po dobu 5,4 roku. V té době se ale jednalo z hlediska rizikových faktorů o v podstatě neléčenou populaci. Později, začátkem tisíciletí, vyšlo NNT pro podání inhibitoru ACE (ACEi) ­ramiprilu 56 nemocných po dobu pěti let. NNT empagliflozinu sice dosáhlo 39 pacientů po dobu tří let, a numericky by se tak mohlo zdát podobné, jedná se ale o redukci reziduálního rizika ve značně předléčené populaci, více než 80 procent kohorty už užívalo ACEi nebo sartan a více než tři čtvrtiny statin,“ uvedl MUDr. Olšovský a dodal: „Kardioprotektivitu a renoprotektivitu gliflozinů respektují také recentní mezinárodní diabetologická doporučení. Podle těch by inhibitory SGLT‑2 měly být v kombinaci s metforminem preferovanou volbou u všech pacientů s SS a chronickým onemocněním ledvin a vedle analog GLP‑1 se jedná o preferovanou volbu u pacientů s aterosklerotickým postižením srdce a cév. Úhradová kritéria v ČR jsou bohužel striktnější a mnoho diabetiků, kteří by z inhibitoru SGLT‑2 profitovali, na něj nedosáhne. Kritéria vyžadují jeho kombinaci s metforminem a/nebo inzulinem, vstupní HbA1c nad 60 mmol/mol a následně snížení HbA1c alespoň o sedm procent a tělesné hmotnosti alespoň o dvě procenta během prvních tří měsíců léčby. Platí přitom indikační omezení na internistu, endokrinologa nebo diabetologa. V reálné klinické praxi bohužel v roce 2019 užívalo glifloziny jen sedm procent diabetiků, zcela jistě tak nebyly nasazeny velkému množství osob, pro které jsou indikovány.“

Empagliflozin v indikaci srdečního selhání

Použití empagliflozinu v indikaci srdečního selhání se věnoval prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., FESC, Fakultní nemocnice Ostrava. „Inhibitory SGLT‑2 byly původně léky určené pro použití hlavně v diabetologii. Na základě robustního kardiovaskulárně protektivního efektu a prokázané redukce hospitalizací pro srdeční selhání v EMPA‑REG OUTCOME ale byly provedeny další klinické studie u pacientů se SS, ať už s redukovanou (HFrEF), nebo zachovanou EF LK (HFpEF), bez ohledu na přítomnost diabetu, a látka byla schválena v indikaci HFrEF.“ Použití empagliflozinu u pacientů se SS zjišťovaly randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie fáze III EMPEROR‑Preserved a Reduced, do kterých byli nemocní rozřazeni podle EF LK s prahovou hodnotou 40 procent. Randomizováni byli buď k empagliflozinu v dávce 10 mg denně, nebo k placebu, všichni užívali standardní terapii srdečního selhání. Do studie EMPEROR‑Preserved bylo zařazeno celkem 5 988 pacientů s HFpEF. Medián délky sledování dosáhl 26,2 měsíce a primárním sledovaným parametrem bylo riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo první hospitalizace pro srdeční selhání. Analogicky studie EMPEROR‑Reduced se zúčastnilo 3 730 nemocných s poměrně pokročilou systolickou dysfunkcí myokardu, jednalo se nejčastěji o pacienty NYHA II s průměrnou EF LK 27 procent. Naprostá většina z nich užívala betablokátor, ACEi, respektive sartan a antagonistu mineralokortikoidního receptoru. Medián délky sledování dosáhl 16 měsíců, během nichž užívání empagliflozinu vedlo k redukci událostí shodného primárního sledovaného parametru o 25 procent (HR = 0,75; 95% CI 0,65–0,86; p < 0,001). „Empagliflozin ve studii EMPEROR‑Reduced vykázal významný přídatný efekt k již poměrně komplexní standardní medikaci. Podstatné přitom bylo, že k zabránění jedné příhodě stačilo během 16 měsíců léčit 19 pacientů (NNT, number needed to treat). Ještě výraznější byl účinek na redukci opakovaných hospitalizací pro SS. Ty přitom nejenom snižují kvalitu života postižených, ale jsou také varovným prognostickým znakem. V aktivní větvi došlo k snížení relativního rizika o 30 procent (HR = 0,70; 95% CI 0,58–0,85; p < 0,001). V obou studiích byl přitom výsledek konzistentní bez ohledu na přítomnost DM2T,“ popsal prof. Václavík.

Ve studiích EMPEROR‑Reduced a EMPA‑REG OUTCOME vedlo podávání empagliflozinu k renoprotektivnímu účinku. Tomu se na příkladu EMPEROR‑Reduced věnoval prof. Václavík podrobněji: „Vzhledem k snížení glomerulárního filtračního tlaku a s tím spojenému omezení hyperfiltrace eGFR po zahájení terapie glifloziny nejprve klesala a přechodně dosahovala nižších hodnot než u nemocných na placebu. Asi rok a půl po randomizaci se ale situace otočila; zatímco eGFR na empagliflozinu zůstala do konce sledovaného období spíše konstantní, po ukončení léčby u pacientů na placebu dále klesala s konečným rozdílem průměrné hodnoty mezi větvemi 3,3 ml/min/m2 v neprospěch placeba. To se odrazilo v kompozitním renálním parametru (terminální selhání ledvin, výrazný trvalý pokles eGFR), který se ve skupině užívající empagliflozin vyskytoval s poloviční četností (HR = 0,50; 95% CI 0,32–0,77),“ řekl a dodal: „Inhibitory SGLT‑2 jsou tak vhodné pro široké skupiny nemocných, v podstatě pro všechny pacienty s SS a pro velkou část diabetiků, kteří mají zároveň komorbiditu SS, chronického onemocnění ledvin nebo aterosklerotického postižení. Konkrétně pro empagliflozin byla nově schválena indikace HFrEF při glomerulární filtraci ≥ 20 ml/min, a to bez ohledu na přítomnost diabetu. Vzhledem k úhradovým omezením v České republice sice značná část pacientů na lék nedosáhne, u mnoha dalších se nicméně jedná spíše o systémové selhání, kdy jim indikovaný lék není z nejrůznějších důvodů nabídnut. Určitou možností pro některé pacienty je také hradit plnou cenu léku z vlastních zdrojů, pakliže splňují kritéria indikační, ale nikoli úhradová.“

Současné postavení gliflozinů shrnul prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze: „Ačkoli je jejich podávání formálně rozděleno na dvě indikace, DM2T a SS, v reálné praxi se velmi často skupiny indikovaných nemocných překrývají a léky působí na více patofyziologických úrovních. Tím se jenom znovu demonstruje, jak komplexní efekt inhibitory SGLT‑2 mají. To je do jisté míry převratné. Dlouho platilo, že prostá glykemická kontrola nepřinášela dostatečný kardiovaskulární protektivní efekt z hlediska prevence mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací. Teprve moderní antidiabetika v čele s inhibitory SGLT‑2 a analogy GLP‑1 tento benefit poskytují. V případě gliflozinů je dokonce možné, že ve výsledku bude jejich antihyperglykemizující efekt sekundární k přímému účinku na buněčné úrovni, omezení apoptózy kardiomyocytů a srdeční fibrotizace nebo vazodilatačnímu účinku na endotel. Paradigma jejich užívání se pravděpodobně bude posunovat. Zatím jsou indikovány jen u pacientů s manifestním orgánovým postižením. Nabízí se ale myšlenka, že ještě účinnější by mohly být v prevenci jeho rozvoje. Jak časně mohou pacienti z gliflozinů profitovat, odhalí až další evidence, je ale možné, že by mohly být podávány například všem diabetikům, nebo dokonce osobám s prediabetem, pacientům v riziku rozvoje srdečního selhání nebo onemocnění ledvin. Pro tyto potenciální indikace je ale třeba shromáždit validní klinická data.“