Glifloziny zlepšují prognózu srdečního selhání bez ohledu na ejekční frakci

Srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory (HFpEF) představuje heterogenní klinický syndrom. Na jeho etiologii se vedle arteriální hypertenze podílí diabetes, chronické selhání ledvin, podávání kardiotoxické léčby, amyloidóza a další vlivy. Důsledkem je zvýšení plnicích tlaků levé komory. „Léčba HFpEF byla ještě donedávna omezená, v posledních několika letech se objevilo hned několik nadějných terapeutických možností. Pacienti se srdečním selháním obecně tvoří široké spektrum, které se liší na základě ejekční frakce levé komory (EF LK), demografických charakteristik, komorbidit a dalších parametrů. O to důležitější je zjištění, že i v takto heterogenní populaci zlepšují glifloziny kardiovaskulární prognózu napříč všemi významnými podskupinami,“ komentoval na XXI. sympoziu arteriální hyperzenze prof. MUDr. Vojtěch Melenovský, CSc., z pražského IKEM. Tuto část programu podpořila společnost Boehringer Ingelheim.

Při HFpEF dochází k abnormálním plnicím tlakům levé komory i přes normální EF LK nad 50 %. U většiny pacientů je zároveň přítomna diastolická dysfunkce, vyskytuje se porucha funkce levé síně, plicní hypertenze, patologie pravého srdce či endoteliální dysfunkce. Pro naplnění diagnostických kritérií je nutná přítomnost klinických symptomů, naopak elevace natriuretických peptidů nebo změny na klidové echokardiografii jsou sice časté, u všech pacientů ale vyjádřeny být nemusejí. „Právě šíře možných projevů dělá z HFpEF velmi komplexní patologii, která je ve srovnání se srdečním selháním se sníženou EF LK (HFrEF) výrazně náročnější na diagnostiku i léčbu. HFpEF se nejčastěji vyskytuje u starších pacientů nad 70 let, více u žen, typická je nadváha nebo obezita a přítomnost závažných komorbidit, jako je arteriální hypertenze, diabetes nebo fibrilace síní (FS),“ uvedl prof. Melenovský.

Dosavadní terapeutické možnosti

Léčba HFpEF se až donedávna opírala především o diuretika a terapii komorbidit. Pro diuretickou léčbu je ale k dispozici jen omezená evidence – data z randomizovaných studií pocházejí spíše z antihypertenzních prací, kde užití diuretik vedlo k protektivnímu účinku i na srdeční selhání. „Příkladem je studie ALLHAT. Spíše neutrálně z hlediska ovlivnění kardiovaskulární mortality dopadly u pacientů s HFpEF v randomizovaných pracích inhibitory renin‑angiotensin‑aldosteronového systému (RAAS), tyto léky ale mohou snižovat riziko hospitalizací pro srdeční selhání. Zároveň v propensity‑matched analýze z registru SWEDEHEART vedlo podávání inhibitorů ACE a sartanů k asi pětinové redukci rizika úmrtí. Naděje byly vkládány také do inhibitorů mineralokortikoidního receptoru (MRA). Spironolakton byl testován oproti placebu ve studii TOPCAT, která sice dopadla negativně, při bližší analýze se ale ukázalo, že výsledky pravděpodobně zkreslila data od pacientů z oblasti Ruska a Gruzie, která byla zatížena metodologicky pochybnými postupy. V současné době je testován nesteroidní antagonista MRA finerenon s nadějnými výsledky, oproti spironolaktonu navíc není zatížen rizikem hyperkalémie. Ve studii PARAGON byl potom testován sakubitril/valsartan a ukázalo se, že látka je účinná u EF LK do asi 57 %. U pacientů s nižší normální EF LK proto může představovat zajímavou možnost. Naopak betablokátory jsou u pacientů s HFpEF vyloženě kontroverzní. Data z randomizovaných studií nejsou dostupná, retrospektivní analýzy ale naznačují možnost zhoršení symptomů srdečního selhání, oslabení odpovědi na zátěž a pravděpodobně také klinického zlepšení po jejich vysazení. Betablokátory je tak vhodné volit u těch pacientů, kteří pro ně mají jinou jasnou indikaci, například anginu pectoris nebo FS s rychlou odpovědí komor,“ shrnul dosavadní terapeutické možnosti prof. Melenovský.

První jednoznačně pozitivní studie

První jednoznačně pozitivní prací u pacientů s HFpEF se tak stala až EMPEROR‑Preserved, která hodnotila účinnost a bezpečnost empagliflozinu u pacientů s HFpEF nebo s mírně sníženou EF LK (HFmrEF) nad 40 %. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie byla uveřejněna v New England Journal of Medicine v roce 2021. Zařazeno do ní bylo celkem 5 988 pacientů s NYHA II–IV se strukturálními změnami levé komory nebo anamnézou hospitalizace pro srdeční selhání v posledním roce. Minimální koncentrace NT‑proBNP pro přijetí do studie byla stratifikována na základě přítomnosti fibrilace síní (FS) – zahrnuti byli nemocní s koncentrací NT‑proBNP nad 300 pg/ml bez přítomnosti FS, respektive nad 900 ng/ml při FS. Vstupní eGFR byla stanovena nad 20 ml/min/1,73 m2, zařazeni byli diabetici i osoby bez diabetu. Randomizováni byli buď k empagliflozinu v dávce 10 mg denně, nebo k placebu, všichni užívali standardní terapii srdečního selhání. Medián délky sledování dosáhl 26,2 měsíce, během kterých užívání empagliflozinu vedlo k redukci událostí primárního sledovaného parametru o 21 procent (HR 0,79; 95% CI 0,69–0,90; p < 0,001) s počtem pacientů nutných k léčení k zamezení jedné příhodě (NNT) 31 a snížení absolutního rizika o 3,3 procenta. První a následující hospitalizace pro srdeční selhání byly v empagliflozinové větvi rovněž signifikantně méně časté (HR 0,73). Tento efekt byl konzistentní bez ohledu na přítomnost diabetu a ve všech dalších sledovaných podskupinách rozdělených podle věku, pohlaví, rasy, přítomnosti FS, výchozí EF LK, klasifikace NYHA nebo funkce ledvin. Ačkoli byly nekomplikované genitální infekce a hypotenze hlášeny v empagliflozinové větvi častěji, vážné příhody jako diabetická ketoacidóza nebo hypoglykémie byly vzácné a v obou větvích srovnatelné. „Empagliflozin je v mnoha ohledech překvapivý lék a robustní efekt na heterogenní klinický syndrom HFpEF jen potvrzuje jeho dosavadně známé účinky. Výhodou je navíc rychlost efektu, kdy k úlevě dochází už během jednotek týdnů na léčbě. Empagliglozin je již v České republice v indikaci HFpEF schválen, momentálně se čeká na úhradové podmínky, které by měly být definovány do května,“ řekl prof. Melenovský.

Intervence rizikových faktorů a léčba komorbidit má význam také ve smyslu úpravy životního stylu. Intenzivní intervence tělesné hmotnosti pomocí diety, fyzické aktivity nebo obojího vedla nejenom k poklesu hmotnosti, ale také ke zvýšení výkonnosti kardiovaskulárního systému proporciálně k úbytku hmotnosti. Do budoucna se tak i u pacientů s HFpEF jeví nadějně antiobezitika v čele se semaglutidem. Pozitivní metabolický efekt včetně mírného snížení hmotnosti vykazují také glifloziny, což je dalším argumentem pro jejich použití u pacientů se srdečním selháním napříč celým spektrem EF LK.

Nízká koncentrace natriuretických peptidů – falešný posel dobrých zpráv

V problematice identifikace nemocných s HFpEF zmínil prof. Melenovský loňskou práci autorů Verbrugge et al. V jejím rámci sledovali autoři z americké Mayo Clinic kohortu konsekutivních pacientů, kteří podstoupili invazivní hemodynamické testování pro dušnost nejasné etiologie. Hranici pro HFpEF představoval plicní tlak v zaklínění (PAWP) nad 15 mm Hg v klidu nebo nad 25 mm Hg při zátěži. Pacienti s HFpEF s normální koncentrací NT‑proBNP pod 125 ng/l (n = 157) byli srovnáváni s pacienty se zvýšenou koncentrací NT‑proBNP (n = 263) a kontrolami s normální hemodynamikou (n = 161). Skupina s HFpEF s normální koncentrací natriuretických peptidů (NP) vykazovala sice výraznější hypertrofii levé komory a horší diastolickou funkci myokardu oproti kontrolám s dušností nekardiálního původu, oproti pacientům s elevovanými NP ale měla naopak příznivější diastolickou funkci, objem levé síně a funkci pravé komory a méně častou mitrální a trikuspidální regurgitaci. Pacienti s normálními koncentracemi NP při HFpEF sice zvládli i při zátěži zachovat normální rezervu srdečního výdeje, ovšem za cenu vyššího transmurálního tlaku levé komory (LVTMP; 14 ± 6 mm Hg vs.7 ± 4 mm Hg u kontrol, p < 0,001). Naopak pacienti s elevovanými NP měli rezervu srdečního výdeje na 85 procentech normy, jejich LVTMP byl ale zvýšený jen mírně (10 ± 8 mm Hg). Ačkoli bylo úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání nejčastější ve skupině s elevovanými NP, pacienti s HFpEF s normálními NP měli během téměř tříletého sledovaného období toto riziko oproti kontrolám s nekardiální dušností 2,7násobné, a to po úpravě zohledňující rozdílné demografické parametry a BMI. Použitím prosté koncentrace NP pro záchyt a diagnostiku HFpEF tak může řada symptomatických pacientů diagnóze uniknout, ačkoli mají oproti osobám s nekardiální dušností výrazně horší prognózu. V éře dostupnosti gliflozinů se nedostanou k účinné léčbě, která by mohla zpomalit progresi onemocnění a kardiovaskulární riziko. To dále prohlubuje fakt, že i u těch, u kterých se stanovení diagnózy podaří, nebude pravděpodobně možné bez elevace NP glifloziny předepsat. V indikaci HFpEF zatím nejsou úhradové podmínky stanoveny, pravděpodobně ale bude vyžadována minimální koncentrace NP v souladu s inkluzivními kritérii registračních studií, pacienti s již rozvinutým HFpEF bez elevace NP si budou stále muset glifloziny hradit z vlastních zdrojů.

Skórovací systém H2FPEF

Záchyt pacientů s HFpEF ulehčují skórovací systémy rizika. „Jeden z klinicky snadno použitelných, a přitom s vysokou prediktivní hodnotou, byl sestaven právě na základě dostupných invazivně zjištěných dat. Skóre H2FPEF lze použít jak k identifikaci osob s pravděpodobným HFpEF, tak k určení těch, kteří asi trpí na dušnost jiné etiologie. Jeho výhodou je zapojení jen snadno získatelných parametrů. Maximum je devět bodů, jeden je za arteriální hypertenzi a věk nad 60 let, dva za BMI nad 30 kg/m2, tři za přítomnost FS, po jednom bodu připadá na echokardiograficky zjištěnou plicní hypertenzi a zvýšené plnicí tlaky s poměrem E/e´ > 9. Pacienti se třemi body mají více než 50% pravděpodobnost přítomnosti HFpEF, s šesti body více než 90% pravděpodobnost,“ představil prof. Melenovský a pokračoval: „Koncentrace NP v tomto skóre vůbec nefigurují, což je v souladu s tím, že velká část pacientů s invazivně zjištěným HFpEF má NP normální. Při použití tohoto jednoduchého nástroje tak tako skupina diagnostice neuniká. To je o to důležitější, že v současné době jsou pro léčbu HFpEF dostupné účinné léky a záchyt pacientů má výrazně vyšší význam než v době, kdy terapie dostupná nebyla. V evropském prostoru může být alternativou skórovací systém od Evropské kardiologické společnosti (ESC), který je ale podstatně složitější a hodí se spíše pro výzkumné účely. Ani dušnost kardiální etiologie ale nemusí být při snížené EF LK způsobena HFpEF. Především u pacientů bez typických rizikových faktorů je třeba pátrat zejména po přítomnosti kardiomyopatií, vzácněji se může vyskytnout perikardiální konstrikce nebo srdeční selhání s vysokým výdejem.“