Glitazon a sulfonylurea v léčbě obézních diabetiků 2. typu s metforminem

Rostoucí incidence a prevalence diabetes mellitus 2. typu budí obavu z rozvoje pandemie. Ve vyspělých zemích postihuje čtyři procenta až sedm procent populace. Vede k rozvoji cévních komplikací – mikrovaskulárních i makrovaskulárních –, a svým nositelům tím zhoršuje délku i kvalitu života. Zejména morbidita a mortalita na srdečně-cévní onemocnění, která jsou následkem diabetem akcelerované aterosklerózy, je alarmující. Léčba diabetes mellitus je proto komplexní a zahrnuje nejen léčbu hyperglykémie, ale také hypertenze, dyslipidémie, mikroalbuminurie a léčbu kyselinou acetylsalicylovou.

Potřeba léčit hyperglykémii představuje výzvu – vedle základních a nezbytných opatření, jako je edukace, dieta, fyzická aktivita a redukce váhy, je možné použít celou řadu nových i starších přípravků s nejrůznějšími vlastnostmi, které se v posledních letech objevují na trhu. 

Diabetes mellitus 2. typu představuje velmi heterogenní skupinu onemocnění s různě vyjádřenou poruchou citlivosti na inzulin (inzulinorezistence) a poruchou sekrece inzulinu (inzulinodeficience). Zhoršení jedné poruchy vede ke zhoršení i druhé.

Diabetes mellitus je onemocnění chronické a progresivní ve smyslu postupného zhoršování metabolické kompenzace. Ještě před jeho manifestací je základní poruchou inzulinová rezistence, která je kompenzována zvyšující se sekrecí inzulinu. Dojde-li potom k poškození sekrece inzulinu, normální tolerance glukózy se poruší a postupem času přejde do diabetické poruchy. V následném průběhu choroby (pokud není ovlivněna léčebně) je úroveň inzulinorezistence stálá, zatímco sekrece inzulinu z β buněk Langerhansových ostrůvků klesá, a z tohoto důvodu stoupá hodnota glykémie a zhoršuje se metabolická kompenzace (viz obr. 1).

O příčinách zhoršování funkce β buněk se diskutuje. Uvažuje se o vlivu hyperglykémie (tzv. glukotoxicita), vliv zvýšených koncentrací volných mastných kyselin s následnou akumulací tuku v β buňkách (tzv. lipotoxicita), zvýšená apoptóza, akumulace amylinu či snížená koncentrace glukagon-like peptidu 1 (GLP-1). V rámci léčby diabetes mellitus 2. typu je tedy na místě snaha ovlivnit obě základní poruchy – inzulinorezistenci i poruchu inzulinové sekrece.

Perorální antidiabetika mohou upravovat sekreci inzulinu (tj. množství uvolňovaného inzulinu i dynamiku sekrece), ale také ovlivňovat inzulinovou rezistenci – tj. snižovat hyperglykémii snížením jaterní produkce glukózy a zvýšením utilizace glukózy v periferních tkáních. Doposud však žádný lék nedokáže diabetes vyléčit, neumí současně zcela normalizovat inzulinovou rezistenci ani inzulinovou sekreci, dokáže maximálně jen zpomalit přirozený vývoj nemoci.

Součástí byla i edukace ohledně životního stylu

V naší práci jsme retrospektivně hodnotili klinický přínos přidání thiazolidindionu nebo sulfonylureového sekretagoga obézním pacientům s diabetes mellitus 2 .typu, doposud léčeným metforminem.

Populaci tvořilo 20 našich pacientů. Polovině (n = 10; z toho 5 žen) byl dle zvážení ošetřujícího diabetologa ke stávající léčbě metforminem (v dávce od 1 000 po 3 000 mg/den; průměrně 2 500 mg/den) přidán sulfonylureový přípravek (u 5 pacientů gliclazid – Diaprel MR 2 tbl. denně; u 5 pacientů glimepirid – Amaryl v dávce 4 mg/den), druhá polovina pacientů (n = 10; z toho 5 žen) užívala rosiglitazon – Avandia v dávce 4 mg/den. Všech 10 pacientů v glitazonové skupině bylo ještě před změnou antidiabetické terapie léčeno hypolipidemiky (6 simvastatinem, 3 atorvastatinem, 1 fenofibrátem + ezetimibem z důvodu nesnášenlivosti statinu). Ve skupině pacientů léčených sulfonylureovými přípravky užívalo hypolipidemickou léčbu 5 pacientů (3 atorvastatinem, 1 simvastatinem, 1 fenofibrátem). Ve vysokém procentu se jednalo o hypertoniky, užívající chronickou hypotenzivní medikaci (9 v glitazonové skupině, 8 v sulfonylureové skupině). Pacienti byli rovněž edukováni stran redukce hmotnosti, dodržování diabetické redukční diety a 8 z nich (po 4 v každé skupině) absolvovalo tříměsíční pohybovou terapii.

Hodnotili jsme klinické parametry (váha, body mass index BMI, hodnoty krevního tlaku), parametr kompenzace diabetu (glykovaný hemoglobin HbA_1c), lipidové spektrum (koncentrace triglyceridů, celkového, HDL a LDL cholesterolu) a jaterní testy (ALP, AST, ALT, GMT) na terapii metforminem a za jeden rok po přidání glitazonu/sulfonylurey k dosavadní léčbě.

Obě skupiny pacientů se nelišily průměrným věkem ani dobou trvání diabetu. Hodnoty C peptidu nalačno i po stimulaci byly nižší ve skupině, která začala užívat sulfonylureové přípravky (viz tab. 1), rozdíl však nebyl statisticky významný. Obě skupiny byly srovnatelné i ve všech vstupních klinických a laboratorních parametrech.

Léčit inzulinovou rezistenci znamená omezit rizika aterosklerózy

V průběhu jednoho roku léčby došlo v obou skupinách k mírnému poklesu tělesné hmotnosti i BMI, který byl výraznější ve skupině užívající glitazony; rozdíl však nebyl v obou skupinách statisticky významný. Nelišily se rovněž hodnoty systolického a diastolického krevního tlaku v obou skupinách, hodnocené před přidáním a po roce trvání léčby dvojkombinací perorálních antidiabetik. Nedošlo rovněž ke změně v průměrných hodnotách jaterních testů v obou skupinách.

V průběhu jednoho roku po přidání druhého přípravku do léčby došlo ke statisticky významnému zlepšení metabolické kompenzace v obou skupinách, pokles byl ale zřetelnější ve skupině pacientů užívajících sulfonylureové přípravky (průměrný pokles HbA_1c o 1,8 %; p < 0,001) proti pacientům užívajícím rosiglitazon (průměrný pokles HbA_1c o 0,8 %; p < 0,05). V obou skupinách došlo rovněž ke statisticky významnému poklesu koncentrace celkového cholesterolu (p < 0,01 ve skupině glitazonů a p < 0,05 ve skupině sulfonylurey) a LDL cholesterolu (p < 0,05 v obou skupinách). Ve skupině glitazonů došlo k mírnému poklesu koncentrace triglyceridů (rozdíl však nebyl statisticky významný), nebyla ovlivněna koncentrace HDL cholesterolu (viz tab. 3).

V průběhu studie jsme zaregistrovali jen mírné nežádoucí účinky léčby perorálními antidiabetiky – ve skupině léčené glitazony se vyskytly u jedné pacientky mírné otoky dolních končetin, které vymizely po změně antihypertenziva –, antagonisty kalciových kanálů (které rovněž podporují vznik otoků) a ve skupině léčené sulfonylureovými přípravky došlo u jedné pacientky k výskytu dvou symptomatických hypoglykémií v průběhu fyzické aktivity. Ve sledovaném souboru jsme nezaznamenali jiné nežádoucí účinky, žádné kardiovaskulární příhody ani fraktury dlouhých kostí.

Závěrem lze konstatovat, že důsledkem inzulinové rezistence je zejména navození „proaterogenního stavu“. Léčba inzulinové rezistence znamená tak v první řadě ovlivnění rizik aterosklerózy. Naproti tomu zachování či zlepšení sekrece inzulinu znamená primárně zlepšení kompenzace diabetu, a tudíž primární prevenci specifických, mikrovaskulárních komplikací diabetu. Je tedy nezbytně nutné přistupovat k léčbě pacienta s diabetes mellitus komplexně a individualizovat způsob léčby podle pokročilosti stavu a převažující poruchy.

Zdroj: