Přeskočit na obsah

Guselkumab v léčbě psoriázy a psoriatické artritidy

Biologická léčba se v managementu psoriázy používá už od přelomu milénia. Tyto přístupy se u vybraných skupin pacientů etablovaly jako zlatý standard péče. Nejprve šlo o inhibitory TNFα, následovaly další inovativní molekuly s různými mechanismy účinku. Příkladem je zatím jediný plně humánní inhibitor podjednotky p19 interleukinu 23 guselkumab. Evropským i americkým regulačním úřadem (EMA, FDA) je schválen k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou a aktivní psoriatickou artritidou (PsA). Recentně byly nové informace o tomto léku prezentovány na letošním virtuálním setkání Americké akademie dermatologie (AAD).


Psoriáza

Nová data ze studie III. fáze demonstrovala po podání guselkumabu u pacientů se středně těžkou až těžkou plakovitou psoriázou dlouhodobý a trvající pětiletý efekt na zhojení kůže. Ve studii VOYAGE 2 dosáhlo po 252 týdnech skóre 0 (kompletní zhojení kůže) podle Investigator’s Global Assessment (IGA) 55,5 procenta nemocných, Psoriasis Area Severity Index (PASI) 100 potom zaznamenalo 53 procent. Samostatný abstrakt se věnoval bezpečnosti guselkumabu, demonstrované na datech ze studie VOYAGE 1 a 2. Přinesl zjištění, že i po pěti letech léčby guselkumab stále užívá 78,4 procenta nemocných. Míra výskytu nežádoucích účinků byla nízká a obecně zůstala konzistentní po celou dobu pěti let. V ročním sledování dvojice studií DISCOVER‑1 a DISCOVER‑2 bylo pozorováno také významné zlepšení kloubních symptomů u pacientů s aktivní PsA, hodnocené pomocí kompozitních cílových ukazatelů. Guselkumab podávaný jednou za čtyři nebo osm týdnů vedl ke snížení aktivity onemocnění v kloubech a dalších doménách, efekt byl viditelný již po osmi týdnech a prohluboval se po celé období 52 týdnů. V samostatné analýze DISCOVER‑1 a 2 byl potom popsán významný vliv guselkumabu na axiální symptomy, sledované pomocí Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI). Po 24 týdnech léčby se skóre BASDAI upravilo v průměru o 2,7 bodu, což bylo signifikantně superiorní oproti placebu.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie III. fáze VOYAGE‑2 zahrnula celkem 992 pacientů, kteří byli rozděleni v poměru 2 : 1 : 1 buď ke guselkumabu v týdnech 0, 4 a potom každých osm týdnů, k placebu v týdnech 0, 4, 12 a dále ke cross‑over v týdnu 16 na guselkumab každých osm týdnů, nebo k adalimumabu v týdnech 0 a 1 a dále každé dva týdny do týdne 23, s následným převedením na guselkumab, respektive placebo. Mezi týdny 28 až 72 byl guselkumab randomizovaně pacientům vysazován a v open‑label období mezi 76. a 252. týdnem byl nabídnut všem v dávkování 100 mg každých osm týdnů. Nově prezentovaná analýza se věnovala především hodnocení dlouhodobého pětiletého podávání guselkumabu. Účinnost byla hodnocena pomocí proporce pacientů, u kterých se zdařilo zlepšení skóre Psoriasis Area and Severity Index o alespoň 90 procent, respektive 100 procent (PASI 90/100), a dále pomocí dosažení skóre Investigator’s Global Assessment (IGA), respektive 0/1. Skóre IGA zahrnuje rozpětí od 0 do 5, kde 0 představuje úplnou čistou kůži, 5 potom velmi těžkou psoriázu. PASI představuje míru zlepšení od výchozího stavu, kdy PASI 100 znamená stoprocentní zlepšení skóre PASI. To hodnotí jak kvantitativně postiženou plochu, tak kvalitativně vzhled plaků, jejich začervenání, tloušťku a míru rohovatění. Jako non‑respondéři byli ve studii VOYAGE‑2 označeni ti pacienti, kteří léčbu přerušili pro nedostatečný účinek, došlo u nich ke zhoršení projevů psoriázy nebo kteří užívali protokolem nedovolenou léčbu.

Při hodnocení v 16. týdnu IGA 0/1 dosáhlo 84 procent pacientů léčených guselkumabem, ve srovnání s devíti procenty na placebu. Po 100 týdnech léčby docílili pacienti z dvou guselkumabových větví (guselkumab od začátku studie, guselkumab od 16. týdne, předtím placebo) PASI 90 v 79,1 procenta a PASI 100 v 48,4 procenta. IGA 0/1 se potom týkalo 83,1 procenta a IGA 0 52,7 procenta. Na konci pětiletého sledovaného období po 252. týdnu setrvalo na guselkumabu 74,4 procenta studijní populace. Po pěti letech dosáhlo v guselkumabových větvích 82 procent pacientů PASI 90, 53 procent pacientů PASI 100, 85 procent pacientů IGA 0/1 a 55,5 procenta pacientů IGA 0. Výsledky pacientů, kteří užívali prvních 28 týdnů adalimumab a na guselkumab následně přešli, byly s ostatními výsledky dlouhodobě konzistentní. Guselkumab tak robustně ovlivnil psoriatické projevy, často se podařilo dosáhnout úplného vymizení projevů nemoci, a tento efekt si pacienti udrželi mezi zhruba druhým a pátým rokem podávání. Žádné nové bezpečnostní signály nebyly v průběhu pěti let studie zachyceny.

Na kongresu AAD 2021 byla představena také souhrnná pětiletá data z pivotních studií VOYAGE‑1 a VOYAGE‑2, i tato analýza se soustředila především na bezpečnost. Ve studii III. fáze VOYAGE‑1 byli participanti randomizováni do dvou větví, jedna užívala guselkumab po celé období 264 týdnů, druhá dostávala prvních 52 týdnů adalimumab s následným cross‑over na guselkumab. Souhrnná bezpečnostní analýza počítala se statistickou úpravou dat tak, aby respektovala míru expozice guselkumabu u jednotlivých pacientů. Pacienti byli pro potřeby analýzy rozděleni do dvou skupin – guselkumabová skupina užívala guselkumab po celou dobu, respektive prvních 16 týdnů mohla užívat placebo (n = 1 221), adalimumabová skupina užívala nejprve adalimumab s následným cross‑over (n = 500). Kromě toho byla všechna data zpracována také dohromady v souhrnné skupině (n = 1 721).

Ze 1 721 pacientů léčených guselkumabem dokončilo 78,4 procenta (1 349/1 721) léčbu do 252. týdne (7 166 pacientoroků). Podíl pacientů, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům, byl nízký (6,0 % [104/1 721]). Míra incidence nežádoucích účinků byla v obou podskupinách podobná. Výskyt závažných nežádoucích účinků jako závažné infekce, nemelanomový karcinom kůže, jiné malignity a závažné kardiovaskulární příhody byl nízký. Bezpečnost guselkumabu byla mezi prvním a pátým rokem sledování konzistentní. Ukázalo se, že guselkumab je tak nejenom účinným, ale i bezpečným nástrojem pro dosažení čisté kůže i zvládnutí projevů aktivní psoriázy.


Psoriatická artritida

Na AAD 2021 byla prezentována také nová analýza dat ze studií III. fáze DISCOVER‑1 a DISCOVER‑2. DISCOVER‑1 byla randomizovaná, do týdne 24 placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie III. fáze, která hodnotila podávání guselkumabu pacientům s aktivní PsA, a to včetně nemocných, kteří byli již v minulosti léčeni inhibitorem TNFα. Celkem 381 subjektů bylo sledováno po období 52 týdnů. Primární sledovaný parametr představovala odpověď podle American College of Rheumatology (ACR) 20 v týdnu 24, dále byla hodnocena široká paleta kompozitních cílových ukazatelů včetně vlivu na kůži, entezitidu, daktylitidu i kvalitu života. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie III. fáze DISCOVER‑2 potom zahrnula pouze pacienty s aktivní PsA, kteří byli dosud k biologikům v léčbě psoriázy naivní. Celkem 739 účastníků bylo sledováno po asi dvouleté období. Primární cílový ukazatel byl shodný s DISCOVER‑1 a rovněž sekundární sledované parametry byly velmi podobné. Také v DISCOVER‑2 dostávali pacienti v prvních 24 týdnech randomizovaně buď guselkumab, nebo placebo.

V obou pracích byli nemocní randomizováni do tří větví, jedna užívala guselkumab každé čtyři týdny (Q4W), druhá guselkumab v týdnech 0 a 4 a potom každých osm týdnů (Q8W), třetí placebo. Do studie DISCOVER‑1 vstoupilo 381 nemocných s alespoň třemi oteklými a alespoň třemi bolestivými klouby a koncentrací CRP nad 0,3 mg/dl, do studie DISCOVER‑2 pak 739 pacientů s alespoň pěti oteklými a pěti bolestivými klouby a koncentrací CRP nad 0,6 mg/dl. Hodnocena byla nově, vedle již z předchozí analýzy známé odpovědi ACR 20, paleta kompozitních cílových ukazatelů: dosažení nízké nebo velmi nízké aktivity dle Psoriasis Disease Activity Score (PASDAS), minimální aktivity onemocnění (MDA), velmi nízké aktivity onemocnění (VLDA), dosažení remise dle Disease Activity Index for Psoriatic Arthritis (DAPSA) a dle klinické DAPSA (cDAPSA), pro jejíž určení není třeba znát koncentraci CRP. Kromě toho bylo hodnoceno skóre Modified Psoriatic Arthritis Responder Criteria (mPsARC). Data získaná z kohort DISCOVER‑1 a DISCOVER‑2 byla pro potřebu této analýzy spojena.

Guselkumab působil účinně a časně napříč kompozitními cílovými ukazateli, k separaci křivek začalo docházet již od osmého týdne užívání s tím, že rozdíl dlouhodobě přetrvával. Efekt guselkumabu na DAPSA dobře koreloval s efektem na cDAPSA, index tak lze snadno použít k evaluaci účinku léku i při nedostupnosti aktuálního CRP. Remise dle DAPSA docílilo deset, resp. osm procent pacientů na guselkumabu ve srovnání s dvěma procenty na placebu, dle cDAPSA 13, resp. devět procent vs. tři procenta. Nízké nebo velmi nízké aktivity dle PASDAS dosáhlo 28, resp. 30 procent pacientů na guselkumabu ve srovnání s devíti procenty na placebu, MDA potom 23, resp. 24 procent vs. osm procent a VLDA šest, resp. čtyři procenta vs. jedno procento. Efekt byl následně zachován po celou dobu udržovací léčby až do 52. týdne. Z klinického hlediska už během 24týdenní léčby obě dávkovací schémata guselkumabu signifikantně vylepšila projevy psoriázy ve smyslu onemocnění kůže, kloubů, pohybové funkce a se zdravím spojené kvality života, v 52. týdnu efekt perzistoval při udržovací terapii.

Spinální poškození se týká 25–70 procent pacientů s PsA, častým projevem je sakroileitida spojená s bolestí zad a krku a ranní ztuhlostí. Samostatná analýza ročních dat ze studií DISCOVER‑1 a 2 se věnovala vlivu guselkumabu právě na axiální symptomy. Zahrnuti do ní byli ti nemocní z celkových kohort, kteří měli sakroileitidu radiologicky potvrzenou (n = 312 z celkem 1 120, tj. 28 %). Po 24 týdnech užívání guselkumabu vykazovali nemocní oproti těm, kteří dostávali placebo, výrazně lepších skóre, hodnocených pomocí kritérií BASDAI. Skóre BASDAI zahrnuje šest otázek na únavu, bolest páteře, bolest kloubů, entezitidu, ranní ztuhlost a délku jejího trvání. Nemocný odpovídá na vizuální škále 0–10, kde 0 pro něj nepředstavuje žádný problém, 10 potom velmi závažný problém. Skóre nad 4 indikuje aktivní onemocnění a pokles o polovinu a/nebo alespoň o 2 body je považován za klinicky významný.

Průměrná výchozí hodnota skóre BASDAI v souboru byla 6,5. Po 24 týdnech došlo u nemocných na guselkumabu k signifikantně výraznějšímu poklesu oproti placebu (–2,7 vs. –1,3), tento efekt přetrvával až do konce sledování v 52. týdnu a nebyl závislý na genotypu HLA‑B27. Zároveň došlo k vylepšení skóre i ve všech subkomponentách BASDAI. Signifikantně vyšší proporce participantů rovněž zaznamenala zlepšení alespoň o 50 procent, označené jako BASDAI 50 (38 %, resp. 40 % pro guselkumab versus 19 % pro placebo).

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

O houbách a lidech

12. 4. 2024

Většina z nás považuje houby za rostliny. Nejsou jimi. Jsou samostatná říše života. Něco mají společného s rostlinami, něco s živočichy, něco mají…