GYNEKOLOGICKÉ NÁDORY
Nádory vaječníků
Randomizovaná studie fáze II srovnávající účinnost kombinace inhibitoru PARP olaparibu a antiangiogenního cediranibu se samotným olaparibem u recidivujícího na platinu senzitivního karcinomu ovaria
Joyce Liu, William Thomas Barry, Michael J. Birrer, Jung-min Lee, Ronald J. Buckanovich, Gini F. Fleming, Bj Rimel, Mary K. Buss, Sreenivasa R. Nattam, Jean Hurteau, Weixiu Luo, Philippa Quy, Elizabeth Obermayer, Christin Whalen, Hang Lee, Eric P. Winer, Elise C. Kohn, S. Percy Ivy, Ursula Matulonis
Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD; University of Michigan, Ann Arbor, MI; University of Chicago Medical Center, Chicago, IL; Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; Fort Wayne Medical Oncology and Hematology, Fort Wayne, IN; Northshore University Health Systems, University of Chicago, Evanston, IL; IBCSG Statistical Center, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute, Bethesda, MD
Východiska: Inhibitory PARP a antiangiogenní léky jsou klinicky účinné u recidiv karcinomu ovaria (ovarian cancer, OC). Preklinické studie naznačují, že tyto léky mohou působit synergicky, a studie fáze I ukázala, že kombinace cediranibu (ced) a olaparibu (olap) je dobře snášena. Porovnali jsme proto aktivitu samotného olap s kombinací ced a olap (ced/olap) v léčbě recidivujícího na platinu senzitivního (plat-sens) high-grade serózního (high-grade serous, HGS) OC nebo OC souvisejícího s BRCA (NCT 01116648).
Metody: Do této otevřené studie fáze II byly pacientky z 9 center randomizovány v poměru 1 : 1 do ramene olap (olap 400 mg, tobolky 2× denně), nebo ramene ced/olap (olap 200 mg tobolky 2× denně; ced 30 mg denně), při stratifi kaci podle statusu BRCA a předchozí antiangiogenní terapie. Vhodné pacientky měly recidivu plat-sens HGS OC nebo OC souvisejícího s BRCA. Pacientky měly měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, PS 0 nebo 1 a byly schopné užívat p.o. léky. Nebyla dovolena předchozí léčba antiangiogenními léky při recidivách ani léčba předchozím inhibitorem PARP. Přežití bez progrese (PFS) bylo definováno jako doba od randomizace do radiografické progrese nebo úmrtí. Studie měla při cílovém N = 90 pacientek sílu prokázat HR 1,75 (mediány PFS 6 vs. 10,5 měsíce).
Výsledky: Pacientky byly zařazovány od října 2011 do června 2013: 46 k olap, 44 k ced/olap; 48 pacientek mělo známou přítomnost BRCA (25 olap; 23 ced/olap). V plánované průběžné analýze doporučil výbor DSMB uvolnění výsledků. Do 7. ledna 2014 mělo 41 pacientek příhodu z hlediska PFS. Medián PFS byl 9,0 měsíce v rameni olap a 17,7 měsíce v rameni ced/olap (HR 2,9; 95% CI 1,5–5,6; p = 0,001). Došlo ke 2 kompletním odpovědím (complete response, CR) a 21 částečným odpovědím (partial response, PR) u pacientek léčených olap (četnost objektivních odpovědí [objective response rate, ORR] byla 56 %), zatímco v rameni ced/olap byly pozorovány 3 CR a 33 PR (ORR 84 %; p = 0,008). Celková četnost toxických příhod 3./4. stupně byla vyšší pro ced/olap (70 %) než pro olap (7 %). Odlišný výskyt toxických příhod se týkal únavy (27 % ced/olap vs. 7 % olap), průjmu (23 % vs. 0 %) a hypertenze (39 % vs. 0 %). Budou prezentovány aktualizované analýzy podskupiny účinnosti a explorační podskupiny.
Závěry: Kombinace ced/olap vedla u pacientek s plat-sens OC k významnému prodloužení PFS a zvýšení ORR oproti samotnému olap. Jsou dostatečné důvody pro další studie této perorální kombinace. Informace o klinické studii: NCT01116648.
Charakteristiky pacientek s karcinomem ovaria s dlouhodobou odpovědí na olaparib
Stephanie Lheureux, Jonathan A. Ledermann, Stanley B. Kaye, Charlie Gourley, Michael Friedlander, David Bowtell, Jacques De Greve, Anna deFazio, Ronnie Shapira-Frommer, Johann Sebastian De Bono, M. William Audeh, Elise C. Kohn, Kathryn Alsop, Clare L. Scott, Ursula Matulonis, Bella Kaufman, Brent Burger, Jane D Robertson, Tony Ho, Amit M. Oza
Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada; University College London Cancer Institute, London, United Kingdom; Drug Development Unit at The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; Edinburgh Cancer Research UK Centre, Edinburgh, United Kingdom; Prince of Wales Hospital, Sydney, Australia; Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Familial Cancer Clinic and Medical Oncology, University Hospital Brussels, UZ Brussel, Brussels, Belgium; Westmead Institute for Cancer Research, University of Sydney at Westmead Millennium Institute, Sydney, Australia; Ella Institute for Research and Treatment of Melanoma, Sheba Medical Center, Affi liated to Sackler Faculty of Medicine Tel Aviv University, Tel Hashomer, Israel; The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Surrey, United Kingdom; Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD; Royal Melbourne Hospital, Victoria, Australia; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; The Breast Cancer Unit, Institute of Oncology, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel; AstraZeneca, Macclesfi eld, United Kingdom; AstraZeneca, Wilmington, DE; Princess Margaret Cancer Center, University Health Network, Toronto, ON, Canada
Východiska: Mutace BRCA1/2 (BRCAm) předpovídají přínos inhibice PARP. Inhibice PARP je však přínosem také u nosiček bez mutace a na inhibitory PARP neodpovídají všechny pacientky s BRCAm. Cílem této studie bylo určit a klinicky popsat pacientky, u nichž pokračuje dlouhodobá terapie olaparibem, a určit pomocí dalších molekulárních analýz charakteristiky podmiňující dlouhodobou odpověď.
Metody: Retrospektivní metaanalýza zahrnula pacientky s recidivou karcinomu vaječníku (ovarian cancer, OC) ze studií v klinickém programu olaparibu. Dlouhodobý a krátkodobý přínos byl defi nován jako léčba olaparibem po dobu > 2 let, resp. < 6 měsíců, s oddělením podle monoterapie a udržovací terapie.
Výsledky: V době relapsu již bylo 372 pacientek s OC, 323 s BRCAm léčeno olaparibem v dávce 400 mg 2× denně ve formě tobolek jako monoterapie (studie D0810C000001-02-09-12-20-24-42). V těchto studiích bylo 197 pacientek (53 %) léčeno < 6 měsíců, z čehož 169 pacientek (52,3 %) mělo BRCAm. Na druhé straně byly pacientky s dlouhodobým přínosem terapie olaparibem, např. 6 pacientek ve studii D0810C000020, které byly léčeny > 4 roky. Tab. ukazuje pacientky s OC léčené udržovacím olaparibem (n = 136) a také olaparibem v kombinaci s chemoterapií následovanou udržovací terapií (n = 81), při oddělení pacientek s BRCAm.
Závěry: I když má mnoho pacientek odpovídajících na olaparib BRCAm, je několik žen, které nemají žádnou známou BRCAm. Trvání odpovědi může souviset s řadou faktorů, které zahrnují zárodečné (germline) a somatické mutace BRCA. Klinický a molekulární popis těchto pacientek a porovnání s krátkodobou nebo dlouhodobou kontrolou onemocnění zlepší naše poznání odpovědi a rezistence na inhibitory PARP.
Welcome: korelace biomarkerů v randomizované studii fáze II inhibitoru PARP olaparibu (O) s antiangiogenním TKI cediranibem (C) nebo bez C u recidivy na platinu senzitivního karcinomu ovaria (NCT01116648)
Jung-min Lee, Joyce Liu, Peter L. Choyke, Osama Elbuluk, Ismail B. Turkbey, Jane B. Trepel, Min-Jung Lee, Liang Cao, Nicole D. Houston, Nicolas Gordon, William Douglas Figg, William Thomas Barry, Ursula Matulonis, Michael J. Birrer, Percy Ivy, Elise C. Kohn
National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; National Cancer Institute at the National Institutes of Health, Bethesda, MD; National Cancer Institute, Bethesda, MD; Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD; Developmental Therapeutics Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; National Institutes of Health, Bethesda, MD; Medical Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD; Molecular Pharmacology Section, National Cancer Institute at the National Institutes of Health, Bethesda, MD; Duke University Medical Center, Durham, NC; Massachusetts General Hospital/Dana-Farber Cancer Center/Harvard Medical School, Boston, MA
Východiska: O a C jsou samostatně účinné u recidivy na platinu senzitivního high-grade serózního karcinomu ovaria (high-grade serous ovarian cancer, HGSOC). Otevřená studie fáze II ve více zařízeních hodnotila účinnost O s C, nebo bez C u pacientek s HGSOC. Formulovali jsme hypotézu, že kombinace O + C může vést k větší inhibici vaskularizace nádoru a také drah VEGF než samotný O a že tyto změny mohou korelovat s četnosti odpovědí (response rate, RR) a přežitím bez progrese (PFS).
Metody: Podskupina vhodných pacientek zařazených na základě jejich vlastního rozhodnutí byla randomizována v poměru 1 : 1 k O (400 mg, tobolky, 2× denně) nebo O + C (O 200 mg, tobolky, 2× denně; C 30 mg denně). Nebyly dovoleny žádné předchozí antiangiogenní terapie v situaci recidivy ani předchozí inhibitory PARP. Při vstupu a 3. den byly odebrány vzorky krve k měření cirkulujících endoteliálních buněk (circulating endothelial cell, CEC: jaderné CD133-CD146+CD31+CD45-), cirkulující endoteliální progenitorové buňky (circulating endothelial progenitor cell, CPC: živé jaderné CD133+, CD146-, CD31+ CD45 – nebo matné/dim), vzorky plazmy k měření koncentrací cytokinů IL-6, IL-8, VEGF a sVEGFR-2. Vyšetření pomocí DCE-MR provedené při vstupu a 3. den terapie byly posouzeny z hlediska změn Ktrans a Kep v důsledku snížení angiogeneze.
Výsledky: Klinická kohorta a výsledky celé studie budou prezentovány v nezávislých vstupech. Celkem 13 pacientek (medián věku 53 let [32–70]; 7 pacientek léčeno O, 6 pacientek léčeno O + C) mělo k dispozici dvojice korelativních vyšetření DCE-MR (10 pacientek), CEC/CPC (10 pacientek) a měření cytokinů (12 pacientek). Mediány PFS s relativním rizikem pro O a O + C v této podskupině byly 11 měsíců, 57 %, resp. 14 měsíců 83 %. Pacientky léčené O + C měly větší snížení IL-8 a medián 3,5násobného zvýšení CEC než při samotném O (p = 0,016, resp. 0,013). Zvýšení CEC od stavu před léčbou do 3. dne korelovalo s PFS > 6 měsíců u 6 pacientek léčených O + C (p = 0,011; 95% CI 0,47–0,99; R2 = 0,91). Ktrans a Kep před 3. dnem nekorelovaly v žádném rameni s RR ani s PFS.
Závěry: Významné změny koncentrace IL-8 a počtu CEC při léčbě O + C naznačují vyšší inhibici angiogeneze než při samotném O. Další studie této kombinace s prospektivně plánovanou validací uvedených potenciálních předpovědních biomarkerů by mohly přinést informace potřebné pro soustředění terapie na pacientky s HGSOC, které by mohly dosáhnout nejlepší odpovědi. Informace o klinické studii: NCT01116648.
Zdroj: Journal of clinical oncology