HDL cholesterol a kardiovaskulární onemocnění

SOUHRN

Kardiovaskulární onemocnění jsou závažnou problematikou současné doby v průmyslových zemích. Mezi jejich rizikové faktory patří mimo jiné i dyslipidemie. Řada studií a metaanalýz se zaměřovala zejména na vliv LDL cholesterolu jak v primární, tak v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. HDL cholesterol se již dlouhou dobu považuje za ateroprotektivní a jeho nízká koncentrace v séru se řadí mezi rizikové faktory; HDL cholesterol však nemůžeme chápat jako homogenní skupinu a jeho některé frakce se mohou za určitých okolností chovat opačně. Jen velmi málo studií bylo přímo cíleno na vliv HDL cholesterolu na výskyt a prevenci kardiovaskulárních onemocnění. I přesto, že dosud nebyla stanovena přesná cut‑off hodnota pro riziko kardiovaskulárních onemocnění, můžeme koncentraci HDL cholesterolu využívat zejména v sekundární prevenci.

Klíčová slova: HDL cholesterol, rizikový faktor, primární prevence, sekundární prevence, LDL cholesterol, ischemická choroba srdeční

SUMMARY

Cardiovascular diseases are a serious problem of present times in industrialized countries. Between their risk factors is also included dyslipidemia. A number of studies and meta‑analyzes focused mainly on the effect of LDL‑cholesterol in both primary and secondary prevention of cardiovascular diseases. For long time HDL‑cholesterol has been considered as atheroprotective and its low serum concentration is one of the risk factors. However, HDL‑cholesterol can not be understood as a homogeneous group, and some of its fractions may behave in the opposite way under certain circumstances. Few studies have been directly focused on the effect of HDL‑cholesterol on the occurrence and prevention of cardiovascular diseases. Even though the exact cut‑off value for cardiovascular disease risk has not yet been established, we can use HDL‑cholesterol in secondary prevention.

Key words: HDL‑cholesterol, risk factor, primary prevention, secondary prevention, LDL‑cholesterol, ischemic heart disease

ÚVOD

Kardiovaskulární onemocnění patří mezi nejčastější příčiny smrti v průmyslových zemích. Udává se, že v Evropě kardiovaskulární onemocnění usmrtí ročně více než čtyři miliony lidí. Mezi rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění řadíme arteriální hypertenzi, rodinnou zátěž, obezitu či nadváhu, kouření, diabetes mellitus a poruchy metabolismu lipidů. V prevenci aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění bývá sledována zejména koncentrace LDL cholesterolu (low density lipoprotein cholesterol, cholesterol s lipoproteiny o nízké hustotě, LDL‑C). Jedním z markerů užívaných ke stanovení kardiovaskulárního rizika pacientů je ale také HDL cholesterol (high density lipoprotein cholesterol, cholesterol s lipoproteiny o vysoké hustotě, HDL‑C).

PATOFYZIOLOGIE

V patofyziologii aterosklerózy mají lipoproteiny o vysoké hustotě, které vznikají v buňkách tenkého střeva a jater, protektivní vliv. Tento vliv je zajištěn třemi mechanismy: reverzním transportem cholesterolu, ovlivněním adheze monocytu na endotel a antioxidačními vlivy v subendotelu arteriální stěny.

V reverzním transportu cholesterolu hrají hlavní roli především nascentní částice na bázi apolipoproteinu A1, které jsou schopny odnímat molekuly volného cholesterolu ze specifických povrchových receptorů buněk. HDL částice, které obsahují cholesterol, jsou následně endocytózou vychytávány v játrech.

Dalším protektivním mechanismem HDL částic je jejich vliv na interakci monocytu s endotelem na povrchu cévní stěny. Při dostatečně vysoké koncentraci HDL částic se zachycené monocyty na povrchu endotelu snáze uvolňují a díky tomu nedojde k transendoteliálnímu transportu do arteriální stěny.

Jako třetí protektivní funkce bývá označován antioxidační vliv, který mají všechny subfrakce HDL. V subendoteliálním prostoru tak dokáží bránit oxidaci LDL a tím posilují svůj ateroprotektivní účinek.

HDL CHOLESTEROL A KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKO

Kardiovaskulární riziko je předmětem řady studií, originálních i přehledných článků. Populační studie ukazují že HDL cholesterol je silným prediktorem rizika vzniku kardiovaskulárních onemocnění. Zejména riziko vzniku ischemické choroby srdeční bylo v mnoha různých populačních studiích asociováno s nízkými koncentracemi HDL cholesterolu v séru. Framinghamská studie ukázala, že riziko vzniku infarktu myokardu stoupá o 25 % s poklesem koncentrace HDL‑C v séru o 0,13 mmol/l. Nízká koncentrace HDL‑C v séru se tak ukázala jako silnější rizikový faktor než vysoká koncentrace LDL‑C. Další populační studie poté prokázaly, že každý vzestup koncentrace HDL‑C o 0,03 mmol/l je spojován s poklesem rizika vzniku ischemické choroby srdeční o 2–3 %.¹

U pacientů s již známou ischemickou chorobou srdeční se hodnoty HDL cholesterolu ukázaly jako prediktivní. V post hoc analýze pacientů zařazených do studie COURAGE bylo zjištěno, že v kvartilu s vysokou koncentrací HDL‑C bylo riziko úmrtí a infarktu myokardu o 33 % nižší ve srovnání s kvartilem s jeho nízkou koncentrací.²

Naproti tomu v prospektivní studii SMART, kde bylo zařazeno 6 111 pacientů s již známou ischemickou chorobou srdeční, se ukázalo, že u pacientů s intenzivní hypolipidemickou medikací nebyl HDL‑C asociován s rekurencí kardiovaskulárních příhod bez ohledu na hodnotu LDL‑C. Nicméně u pacientů léčených běžnou či žádnou hypolipidemickou medikací byly nízké koncentrace HDL‑C spojovány s vyšším rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod.³

V observační studii CANHEART (Cardiovascular Health in Ambulatory Care Research Team), kde byla sledována kohorta 631 762 subjektů, byly nízké hodnoty HDL cholesterolu asociovány s nezdravým životním stylem, hypertriglyceridemií a s řadou dalších rizikových faktorů.⁴

Randomizovaná, dvojitě zaslepená multicentrická studie Treating to New Targets prokázala, že přibližně 15 % pacientů léčených pro diabetes mellitus má nízké hodnoty HDL‑C. Díky inzulinové rezistenci stoupá počet triglyceridy nasycených HDL částic a tím se urychluje clearance HDL částic.⁵

I přesto, že HDL cholesterol je považován za ateroprotektivní, ne všechny HDL částice jsou funkčně rovnocenné. Třídy HDL‑C se liší kompozicí, tvarem, velikostí a denzitou. Některé studie prokázaly, že infekce, zánět, diabetes a ischemická choroba srdeční způsobují dysfunkci HDL částic. Dysfunkční HDL cholesterol se od normálního liší obsahem proteinů a lipidů. Dysfunkce HDL částic se projevuje poruchou antioxidační funkce.

Navab a kol. prokázali, že HDL částice u subjektů s probíhajícím zánětem jsou méně účinné při podpoře cholesterolového efluxu z makrofágů než u subjektů bez zánětu.⁶

I přes značné množství důkazů inverzního vztahu mezi koncentrací HDL cholesterolu a rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod nebyla prokázána příčinná souvislost mezi nízkými hodnotami HDL‑C a rozvojem aterosklerózy.

FARMAKOTERAPIE

Klinické studie se dosud zaměřovaly spíše na snížení koncentrace LDL cholesterolu. Sledovány byly jak skupiny pacientů v primární, tak i v sekundární prevenci. Byl sledován vliv celé řady hypolipidemik na lipidové spektrum a na rozvoj aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění.

Ve studii CLAS (The Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study) bylo zahrnuto 188 mužů po provedeném bypassu (CABG) bez ohledu na jejich lipidogram v době výkonu. Tito pacienti byli randomizováni do dvou větví – dieta a placebo vs. dieta kombinovaná se standardní terapií kolestipolem (30 g/den) a kyselinou nikotinovou (3–12 g/den). V léčené skupině byl prokázán pokles koncentrace LDL‑C u 43 % pacientů a vzestup koncentrace HDL‑C u 37 % pacientů. Zároveň progrese stávajících lézí a vznik nových aterosklerotických plátů byly signifikantně nižší jak v nativních arteriích, tak v bypassech.⁷

Studie LCAS (The Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study), která sledovala 429 pacientů s koronarograficky verifikovanou ischemickou chorobou srdeční, prokázala, že terapie fluvastatinem redukovala koncentraci LDL‑C u 24 % subjektů. V následující analýze dat bylo prokázáno, že pacienti s nízkou hodnotou HDL‑C užívající placebo měli větší počet rekoronarografií z důvodu progrese aterosklerózy a ischemické choroby srdeční. U pacientů s nízkou koncentrací HDL‑C cholesterolu přinesla terapie fluvastatinem signifikantní zvýšení přežití bez dalších kardiovaskulárních příhod.⁸

The Harvard Atherosclerosis Reversibility Project (HARP) a Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial se zaměřily na hypotézu, zda intenzivní farmakologická léčba pacientů s normální koncentrací cholesterolu může zpomalit progresi aterosklerózy věnčitých tepen.

Ve studii HARP byli zařazeni pacienti s koncentrací cholesterolu nižší než 4,7–6,5 mmol/l. Cílem terapie bylo snížit celkovou koncentraci cholesterolu pod 4,1 mmol/l a snížit poměr LDL/HDL cholesterolu na méně než 2,0. Po dobu 2,5 roku bylo 79 pacientů postupně léčeno v režimu dieta – pravastatin (40 mg/den) – kyselina nikotinová – cholestyramin – gemfibrozil. U 28 % pacientů byla snížena koncentrace celkového cholesterolu, u 41 % pacientů došlo k poklesu koncentrace LDL cholesterolu a koncentrace HDL cholesterolu byla zvýšena u 13 % pacientů. Poměr LDL‑C/HDL‑C poklesl z 3,34 na 1,83. Studie neprokázala, že by užití agresivní hypolipidemické léčby ovlivnilo počet koronárních stenóz u normocholesterolemických subjektů. Nicméně výsledky byly limitovány malou velikostí souboru, krátkou dobou sledování a velkou variabilitou angiografických měření.⁹

Ve studii SCAT (The Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial) bylo prokázáno, že terapie simvastatinem měla pozitivní efekt na koronární nemoc. V této studii byli také zařazeni normocholesterolemičtí pacienti, kteří byli dvojitě randomizováni do větví se simvastatinem nebo s placebem a s enalaprilem nebo s placebem. Po 48měsíčním sledování byla u pacientů léčených simvastatinem ve srovnání se skupinou užívající placebo prokázána menší progrese koronární nemoci. U pacientů léčených simvastatinem byl zjištěn pokles nutnosti indikace koronárních intervencí. V této studii nebyl doložen žádný aditivní přínos terapie enalaprilem.¹⁰

Porovnání agresivní hypolipidemické terapie s umírněnou terapií si dala za cíl studie REVERSAL (The Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering), která randomizovala pacienty s již známou ischemickou chorobou srdeční do skupin léčených atorvastatinem v dávce 80 mg/den a pravastatinem v dávce 40 mg/den. Progrese aterosklerózy byla hodnocena měřením aterosklerotických plaků pomocí koronárního intravaskulárního ultrazvuku vstupně a po 18 měsících terapie. Ve skupině léčené atorvastatinem ve srovnání se skupinou léčenou pravastatinem byl signifikantně nižší medián procentuální změny objemu ateromu (–0,4 % versus 2,7 %).¹¹

Vlivem užívání niacinu na koncentraci HDL cholesterolu se zabývala randomizovaná studie ARBITER 2, které se účastnilo 167 pacientů s již známou ischemickou chorobou srdeční a s koncentrací HDL‑C nižší než 1,16 mmol/l, kteří již byli léčeni statiny. Těmto pacientům byl přidán do medikace niacin ve formě s prodlouženým uvolňováním v dávce 1 000 mg/den. Byl prokázán průměrný vzestup koncentrace HDL‑C o 21 %. Ve skupině s placebem nebyly zaznamenány žádné změny v koncentraci HDL‑C. V této studii byla progrese aterosklerózy sledována pomocí ultrazvukové kontroly karotid intima‑media thickness (CIMT). Po roce terapie byla průměrná CIMT signifikantně vyšší ve skupině s placebem (0,044 mm, p < 0,001), ale ne ve skupině léčené niacinem (0,014 mm, p = 0,23). Kardiovaskulární příhody se u pacientů užívajících niacin objevily ve 3,8 % a u pacientů užívajících placebo v 9,6 % (p = 0,20).¹²

Studie SATURN (The Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound) porovnávala efekt terapie rosuvastatinem 40 mg/den versus atorvastatinem 80 mg/den u pacientů s již známou ischemickou chorobou srdeční. Ve srovnání s atorvastatinem měli pacienti léčení rosuvastatinem nižší hodnoty LDL‑C (1,62 mmol/l versus 1,82 mmol/l) a vyšší hodnoty HDL‑C (1,3 mmol/l versus 1,26 mmol/l). Mezi těmito terapeutickými režimy však nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl ve vlivu na pokles objemu ateromu (+1,22 % versus –0,99 %).¹³

Do randomizované studie VA‑HIT (Veterans Affairs High‑Density Lipoprotein Intervention Trial), která porovnávala skupinu léčenou gemfibrozilem se skupinou užívající placebo, byli zařazeni pacienti s koncentrací LDL‑C do 3,6 mmol/l a HDL‑C do 1,0 mmol/l. Po jednom roce byla ve skupině užívající gemfibrozil průměrná koncentrace HDL‑C o 6 % vyšší (0,9 mmol/l versus 0,8 mmol/l), průměrná koncentrace celkového cholesterolu o 4 % nižší (4,4 mmol/l versus 4,6 mmol/l) a průměrná koncentrace triglyceridů o 31 % nižší (1,3 mmol/l versus 1,6 mmol/l). Průměrná koncentrace LDL‑C byla u obou skupin stejná (2,9 mmol/l). Po pěti letech byl u pacientů užívajících gemfibrozil zaznamenán pokles výskytu náhlých úmrtí i nefatálních infarktů myokardu (17 % versus 22 % ve skupině s placebem), mozkových příhod (4,6 % versus 6 % ve skupině s placebem) i tranzitorních ischemických atak (1,7 % versus 4,2 % ve skupině s placebem).¹⁴

Kombinovaná terapie statinem s látkou zvyšující koncentraci HDL cholesterolu byla zkoumána ve studii HATS (The HDL‑Atherosclerosis Treatment Study). Pacienti byli randomizováni do jednoho z následujících čtyř režimů – simvastatin plus niacin, antioxidanty, simvastatin plus niacin plus antioxidanty, placebo. Ve skupinách užívajících placebo nebo antioxidanty byly průměrné sérové koncentrace LDL‑C a HDL‑C nezměněny, ale ve skupině užívající simvastatin plus niacin byly podstatně změněny (–42 % a +26 %). Ve srovnání s placebem byl u pacientů užívajících simvastatin plus niacin zaznamenán signifikantní pokles výskytu kardiovaskulárních příhod a angiograficky verifikována regrese většiny významných koronárních stenóz. Nedostatkem této studie byl ale poměrně malý soubor pacientů.¹⁵

Metaanalýza z roku 2009, která hodnotila 108 randomizovaných studií s téměř 300 000 pacienty s kardiovaskulárními riziky, neprokázala klinicky významnou souvislost mezi terapeuticky indikovaným vzestupem koncentrace HDL‑C a snížením rizika náhlé smrti či infarktu myokardu.¹⁶

ŽIVOTNÍ STYL

Stěžejní roli v terapii dyslipidemií obecně hraje úprava životního stylu, díky které lze eliminovat ovlivnitelné rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění (kouření, nadváha, obezita, dyslipidemie). Nevhodná dieta, především s vysokým obsahem transnenasycených mastných kyselin, prokazatelně zvyšuje koncentraci LDL‑C a snižuje koncentraci HDL‑C. Všem pacientům jak v primární, tak v sekundární prevenci doporučujeme fyzickou aktivitu, redukci hmotnosti, úpravu jídelníčku, abstinenci kouření. Dlouhou dobu byla doporučována středomořská dieta. Metaanalýza šesti randomizovaných klinických pokusů, které porovnávaly středomořskou dietu s nízkotučnými dietami u subjektů s nadváhou či obezitou, prokázala pokles koncentrace celkového cholesterolu a statisticky nesignifikantní snížení koncentrace LDL‑C. Signifikantní vliv na HDL‑C nebyl prokázán. Koncentraci HDL cholesterolu zvyšuje pravidelná fyzická aktivita. Ta je vhodná ve všech věkových skupinách, její intenzitu a charakter však vždy musíme posuzovat individuálně.¹⁷

ZÁVĚR

Ačkoli většina studií byla zaměřena na posouzení vlivu koncentrace LDL cholesterolu na kardiovaskulární onemocnění, byl v mnoha studiích sledován také vztah koncentrace HDL cholesterolu ke kardiovaskulárnímu riziku. Obecně vzato, nízká koncentrace HDL cholesterolu byla prokázána jako nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. Jejího zvýšení lze dosáhnout nejenom režimovými opatřeními jako změnou dietních návyků či fyzickou aktivitou, ale také farmakologicky. Nicméně pouze ve studii VA‑HIT a ve studiích sledujících užití simvastatinu s niacinem (např. studie HATS, ARBITER 2) bylo prokázáno, že zvýšení koncentrace HDL‑C může představovat přínos zejména u pacientů v sekundární prevenci. Všeobecně však studie neprokazují signifikantní klinický efekt, který by přineslo zvýšení koncentrace HDL‑C. Úskalím v hodnocení významu HDL cholesterolu může být i to, že jej nemůžeme chápat jako homogenní skupinu a že jeho jednotlivé frakce se mohou lišit svou funkčností, která může být ovlivněna řadou faktorů – např. přítomností zánětu.

I přes malé množství studií zaměřujících se přímo na vliv HDL cholesterolu na rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění můžeme i tuto frakci cholesterolu společně s LDL cholesterolem využívat zejména v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Doufejme, že příští studie se budou orientovat i tímto směrem.

LITERATURA

1. Castelli WP. Cardiovascular disease and multifactorial risk: challenge of the 1980s. Am Heart J 1983;106:1191–1200.

2. Acharjee S. Boden WE, Hartigan PM, et al. Low levels of high‑density lipoprotein cholesterol and increased risk of cardiovascular events in stable ischemic heart disease patients. A post‑hoc analysis from the COURAGE Trial (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation). J Am Coll Cardiol 2013;62:1826–1833.

3. Van de Woestijne AP, van de Graaf Y, Liem AH, et al. Low high density lipoprotein cholesterol is not a risk factor for recurrent vascular events in patients with vascular disease on intensive lipid‑lowering medication. J Am Coll Cardiol 2013;62:1834–1841.

4. Ko DT, Alter DA, Guo H, et al. High‑Density Lipoprotein Cholesterol and Cause‑Specific Mortality in Individuals Without Previous Cardiovascular Conditions: The CANHEART Study. J Am Coll Cardiol 2016;68:2073–2083.

5. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425–1435.

6. Navab M, Reddy ST, Van Lenten BJ, et al. The role of dysfunctional HDL in atherosclerosis. J Lipid Res 2009;50(Suppl):S145–149.

7. Cashin‑Hemphill L, Mack WJ, Pogoda JM, et al. Beneficial effects of colestipol‑niacin on coronary atherosclerosis. A 4‑year follow up. JAMA 1990;264:3013–3017.

8. Ballantyne CM, Herd JA, Ferlic LL, et al. Influence of low HDL on progression of coronary artery disease and response to fluvastatin therapy. Circulation 1999;99:736–743.

9. Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, et al. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients. Harvard Atherosclerosis Reversibility Project (HARP) Group. Lancet 1994;344:1182–1186.

10. Teo KK, Burton JR, Buller CE, et al. Long‑term effects od cholesterol lowering and angiotensin converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis: The Simvastatin/ Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT). Circulation 2000;102:1748–1754.

11. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid‑lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071–1080.

12. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects od Reducing Cholesterol (ARBITER 2): a double‑blind, placebo‑controlled study of extended‑release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004;110:3512–3517.

13. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med 2011;365:2078–2087.

14. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high‑density lipoprotein cholesterol. Veterans‑Affairs High‑Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999;341:410–418.

15. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, ort he combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001;345:1583–1592.

16. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atheroschlerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129:S1–45.

17. Wood PS, Stefanick ML, Williams PT, Haskell WL. The effects on plasma lipoproteins in overweight men during weight loss through dieting as compared with exercise. N Engl J Med 1988;319:1173–1179.

Zdroj: MT