Hematologové a onkologové stále zdokonalují své poznatky o leukémii

Kongres Akutní leukémie, který je podle jeho organizátorů zatím největším sympoziem svého druhu, spojuje dohromady unikátní komunitu klinických vědců, badatelů a zdravotnických pracovníků. A to vše s jediným záměrem: zlepšit péči o nemocné trpící leukémií. Letos se konal již pošestnácté, tentokrát v Mnichově. „V uplynulých desetiletích jsme dosáhli obrovského pokroku a ještě je toho mnoho, co v našem bádání a porozumění akutní leukémii chceme dokázat,“ uvedl profesor Wolfgang Hiddemann, předsedající kongresu. Za stěžejní témata letošního kongresu označil:

• identifikaci genů, které se podílejí na počátečním vývoji akutní myeloidní leukémie (AML),

• uplatnění nových objevů o apoptóze v AML buňkách k rozvoji nových terapií,

• nová zjištění týkající se používání léčby bez chemoterapie v případě akutní promyelocytární leukémie (APL),

• zjištění zdůrazňující používání informací o MRD (minimální reziduální nemoci) jako vodítka při rozhodování o léčbě u AML a akutní lymfocytární leukémie (ALL).
  
  
  

   

Nových významných poznatků bylo dosaženo v úloze homeoboxových a dalších genů hrajících roli v rané fázi akutní leukémie. „Naším cílem je vzájemně pospojovat ty transkripční faktory, jejichž dráhy jsou ovlivnitelné léky. Poté můžeme nepřímo vytvořit účinnou terapii AML poháněnou transkripčními faktory,“ řekl profesor Christian Buske, ředitel Institutu experimentální medicíny v Univerzitní nemocnici v německém Ulmu.

Výsledky jiné studie ukazují, že inhibitor B buňky lymfom‑2(BCL2) – venetoclax by mohl být užitečným doplňkem v léčbě AML při použití v kombinaci s jinými látkami. Výsledky probíhajících studií s venetoclaxem používaným v kombinaci s hypometylatingem nebo nízkou dávkou cytarabinu u nově diagnostikovaných starších pacientů s AML ukazují vyšší míru odezvy v případě kombinace než v případě samotných uvedených látek, a to bez dodatečného bezpečnostního rizika. „Venetoclax s hypometylatingem nebo s nízkou dávkou cytarabinu přesvědčivě demonstroval svoji roli u starších pacientů s AML, u nichž jsou aktuální léčebné možnosti omezené,“ řekla profesorka Martina Konopleva z Univerzity v Texasu.

S velkou pozorností se setkal profesor Francesco Lo‑Coco z Tor Vergata Univerzitní nemocnice v Římě, který přítomné seznámil s rozsáhlou randomizovanou studií APL0406, do níž bylo začleněno 276 pacientů od 18–71 let s nově diagnostikovanou APL (počet bílých krvinek nepřesahoval 10 × 109/l). Podle jejích závěrů pacienti s nízkým nebo středním rizikem APL dosahují lepších dlouhodobých výsledků léčby, jsou‑li léčeni ATRA + ATO (all‑trans‑retinová kyselina a oxid arsenitý), než při dosud standardně užívané terapii skládající se z ATRA a chemoterapie. Hlavní autor studie profesor Lo‑Coco připomněl, že další výzkum je nyní v plném proudu a tentokrát se orientuje zejména na pacienty s APL s vysokým rizikem. Právě probíhá sběr nových dat napříč skupinami v Německu, Itálii, Francii, Španělsku, Nizozemsku a Švédsku. Jako první linie léčby pro pacienty trpící APL s vysokým rizikem ATO zatím není doporučen.


Pamětní přednáška: rozpoznání pokroku a úspěchů

Některé z mnoha klinických a vědeckých objevů při zlepšování péče o pacienty s AML byly vyzdviženy profesorem Wolfgangem Hiddemannem, šéfem mnichovské Medizinische Klinik. Svoji přednášku věnoval kolegovi a přednímu evropskému hematologovi profesoru Thomasi Büchnerovi, který zemřel loni ve věku 81 let.

Hiddemann připomněl, že ještě v roce 1970 téměř všichni pacienti s akutní leukémií umírali, zatímco nyní lze asi 40 procent nemocných s AML vyléčit. „Toho bylo dosaženo spíše díky pokroku v objasnění biologie a patogeneze AML než vývojem nových léků. ‚Staré‘ léky jsou stále používány, ale jsou používány ‚inteligentnějším‘ způsobem. Naučili jsme se, jak s těmito přípravky pracovat, víme, jak změnit jejich načasování, a samozřejmě také jak zlepšit nezbytná podpůrná opatření,“ zdůraznil profesor.

S cílem poskytnout přehled o různých výzkumech citoval nedávno publikované výsledky německého AML střediska spolupracujícího s odborníky z řady zemí. Přehled zahrnoval témata:

• Vývoj 17‑genu leukemických kmenových buněk (LSC17), který umožňuje klinickým lékařům identifikovat pacienty s AML, kteří nebudou profitovat ze standardní indukční terapie.

• Jak věk, spíše než intenzita terapie, ovlivňuje výsledky u dospělých pacientů s AML.

• Prognostický význam mutace řídícího genu u AML.

• Jak by včasné testování MRD během aplazie mohlo snížit riziko stratifikačního přístupu.

Pokroky v porozumění patogenezi AML dosažené v posledních několika desetiletích začínají být nyní zřejmé v podobě nových potenciálních terapií, jakými jsou např. látky, které narušují BCL2 dráhy zapojené do buněčné apoptózy leukémie a checkpoint inhibitorů. „Právě teď musíme optimalizovat v současné době dostupné léčebné možnosti s léčebnými guidelines, například ELN 2017 [Evropská LeukemiaNet]. Také potřebujeme nové léky, které by se zaměřily na kritické dráhy u AML. Je totiž důležité soustředit se spíše na dráhy než na jednotlivé molekuly, jelikož právě to je s největší pravděpodobností způsob, jakým dokážeme zničit leukemické buňky,“ vysvětlil profesor.



Rekapitulace role MRD při léčbě ALL a AML

Četné studie demonstrovaly, že přítomnost MRD (minimální reziduální nemoci) v průběhu léčby může být nezávislým prediktorem relapsu u pacientů s akutní leukémií v kompletní remisi. Nicméně dr. Roland Walter, hematolog z Fred Hutchinson Cancer Research a Washingtonské univerzity v Seattlu zdůraznil, že data z randomizovaných studií pro ALL nasvědčují tomu, že rozhodnutí o terapii založené na informaci o MRD může zlepšit její výsledky. V případě AML zatím nejsou solidní data dostupná, ale jak upozornil, výsledky z nerandomizovaných studií u AML napovídají, že informace o MRD může být užitečná při rozhodování o transplantaci a může zlepšit výsledky léčby. „Tato data začala ovlivňovat rozhodování, co se týče transplantací, ale budeme potřebovat výsledky z lépe kontrolovaných studií, abychom lépe porozuměli plusům a mínusům používání MDR testu v transplantologické praxi,“ zdůraznil lékař.



Jaká jsou zásadní kritéria pro schvalování nových léků na AML?

Zájem vzbudil i dr. Elihu Esteye z Fred Hutchinson Cancer Research Center v Seattlu, podle něhož by regulační orgány, jako je např. americký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA), měly zvážit širší škálu kritérií při posuzování nově schvalovaných léků na akutní myeloidní leukémii (AML). Přežití jako zásadní kritérium podle něho dávalo smysl v minulosti, kdy u pacientů s AML bylo právě přežití omezeno na několik měsíců, pokud léčba chemoterapií nedokázala vést k remisi nebo v případě, že remise skončila.

Současnost je ale odlišná. To dokládá i výzkum terapie pro relabující/refrakterní AML, jako je například záchranná terapie klofarabinem před alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk. Souvislost mezi delším přežitím a schopností nového léku navodit a udržet remisi byla přerušena, což ukazuje na potřebu brát v úvahu i jiná zásadní kritéria než jen pouhé přežití. Ve své prezentaci dr. Estey zhodnotil klady a zápory EFS (event‑free survival), MRD, kompletní remise a kvality života jako dalších hodnoticích kritérií.

Nicméně, jak připomněl, klinická heterogenita AML znamená, že neexistuje jediné a nejlepší zásadní kritérium. Pro léčitelné pacienty může být například EFS a/nebo celkové přežití vhodným kritériem, ale pro špatně léčitelné pacienty (včetně mnoha starších nemocných) může být vhodnějším kritériem zlepšování kvality života. „Přežití jako zásadní kritérium má určitě zřejmou hodnotu – je intuitivní a relativně snadno měřitelné. Dnes by ale volba kritérií uplatňovaných pro výběr nových léků měla být mnohem variabilnější a měla by brát v potaz jejich potenciální využití u jednotlivých pacientů s AML,“ uzavřel dr. Estey.



Může být epigenetika klíčem k lepší cílené léčbě AML?

Studium epigenetických změn, které probíhají u AML v období mezi diagnózou a recidivou, vedou k lepšímu pochopení tohoto onemocnění a mohlo by v konečném důsledku vést k mnohem individualizovanějšímu přístupu. Podle studie vedené dr. Francine Garret‑Bakelman z Weill Cornell Medicine v New Yorku je relaps spojený s progresivní epigenetickou heterogenitou. Nabízí se tedy, že tato heterogenita by mohla poskytnout nové prostředky, které mohou ovlivnit vývoj nádoru, což může vést k relapsu. „Tradičně si o absolutních epigenetických změnách myslíme, že řídí genovou expresi, ale zjistili jsme, že to je vlastně diverzifikace epigenomu, která je spojena se změnami v genové expresi,“ řekla dr. Garrett‑Bakelman.

Budoucí analýzy mohou identifikovat funkční geny, které jsou ovlivněny těmito vlastnostmi, což může vést k novým terapeutickým cílům. „Právě teď se zabýváme tím, zda epigenetická plasticita je funkční, nebo zda se jedná výhradně o biomarker. Domnívám se, že v příštím desetiletí budeme mít mnoho odpovědí a budeme lépe chápat – i když ne zcela –, v první řadě proč se vyskytuje AML i proč může dojít k relapsu, či nikoli. Odpovědi na tyto otázky spolu pravděpodobně souvisejí,“ dodala lékařka.

Zdroj: MT