Historie a nové cíle léčby psoriázy

SOUHRN

Psoriáza je chronické, autoimunitní, zánětlivé onemocnění s postižením kůže, kloubů, které je provázeno četnými komorbiditami. Po tisíciletí se léčba odvíjela od experimentů. Až po objevení patofyziologického podkladu lupénky začala skutečná léčba onemocnění. S úspěšností také stoupaly léčebné cíle: před vstupem biologické léčby do praxe bylo cílem dosáhnout alespoň PASI 50, s prvními biologiky se cíl posunul nad PASI 75 a nejnovější inhibitory IL‑23 (risankizumab) dosahují i skóre PASI 100, PGA 0/1 a DLQI 0, a to dlouhodobě. To znamená, že u lupénky můžeme navodit dlouhodobou remisi.

Klíčová slova: psoriáza · léčebné cíle · PASI · PGA · DLQI · risankizumab · inhibice IL‑23

SUMMARY

Psoriasis is a chronic, autoimmune‑mediaded inflammatory skin condition with many other symptoms (arthritis, uveitis, etc.), which are accompanied by many comorbidities. Historically treatment has been based on experiments. The real management of the disease begun after the discovery of the pathophysiological mechanism of psoriasis. Therapeutic goals have been driven by success: the goal before launching of biologic therapy into daily praxis has been achieved to at least PASI 50, the first biologic on the market has moved the goal above PASI 75 and the latest IL‑23 inhibitors (f.e. risankizumab) can reach PASI 100, PGA 0/1 and DLQI 0 in the longitudinal open label study (2,5 years). Maybe we can induce long‑term remission in psoriasis.

Key words: psoriasis · therapeutic goals · PASI · PGA · DLQI · risankizumab · IL‑23 inhibition

OD STAROVĚKU PO SOUČASNOST

Historie lékařství dokládá, že se lupénka vyskytovala už před 4 000 lety. Na mumifikovaných tělech totiž vědci objevili typické psoariatické plaky. Označení psoriáza pochází z řeckého slova psóra, které znamená „svrbění“ nebo též „šupina“. Po několik staletí se používalo pro většinu kožních chorob.

Pravděpodobně poprvé použil termín psoriasis řecký lékař Galén (133–200). Roku 1809 anglický lékař Robert Willan (1757–1812), zakladatel moderní dermatologie, zavedl pojmenování „Willanova lepra“. Až do čtyřicátých let devatenáctého století byla totiž psoriáza považována za jakýsi druh lepry. Až v roce 1841 významný rakouský dermatolog Ferdinand Ritter von Hebra (1816–1880), rodák z Brna, definitivně oddělil psoriázu od infekční lepry.¹

EPIDEMIOLOGIE, ETIOLOGIE A STANOVENÍ ZÁVAŽNOSTI

Roční incidence psoriázy činí 60 případů na 100 tisíc obyvatel. Prevalence v Evropě se udává 1,5–3 %. V České republice žije přibližně 200 tisíc pacientů s psoriázou, obě pohlaví jsou postižena stejnou měrou. Časná manifestace choroby (ve věku mezi 16–22 lety) je determinována geneticky, zatímco pozdější nástup příznaků (v šesté životní dekádě) je bez souvislosti s HLA (human leukocyte antigen, lidský leukocytární antigen) a mívá mírnější průběh. Spouštěcím momentem, který aktivuje transkripci genů, může být mnoho faktorů (trauma, infekce psychické vlivy, hormonální stav, léky, stres, kouření, alkohol).²

V patogenezi psoriázy hrají klíčovou roli dendritické buňky a regulační a pomocné T lymfocyty (Th1 a Th 17) s tvorbou cytokinů – interleukinů (IL) 12, 17, 23 (IL‑12, IL‑17, IL‑23), interferonu gama (IFNγ) a tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), které podporují zánět a epidermální hyperproliferaci.^2,3 U 30 % pacientů se objeví psoriatická artritida s entezitidou, daktylitidou a axiální sakroiliitidou. Rozvoj uveitidy, idiopatických střevních zánětů, uretritidy a metabolického syndromu s kardiovaskulárními následky není vzácností. Proto se v současnosti hovoří o tzv. psoriatické nemoci.⁴

Psoriáza významně zhoršuje kvalitu života a podle některých studií i zkracuje život.⁵

Dopad psoriázy na kvalitu života pacientů se nejčastěji hodnotí pomoci skóre DLQI (Dermatology Life Quality Index).^5,6 U pacientů s psoriázou nehtů či kštice pak jsou využívány škály NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) a PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index).
Podle tzv. pravidla desítek podle Finlaye je onemocněni považováno za závažné, je‑li splněno alespoň jedno z následujících kritérií: PASI (Psoriasis Area and Severity Index) > 10, BSA (Body Surface Area) > 10 % nebo DLQI > 10. Psoriáza tedy může být závažná i u pacientů s méně rozsáhlými projevy, u nichž však dochází k výraznému snížení kvality života – při významném postiženi specifických, obtížně léčitelných oblastí nebo při intenzivním svědění.⁷

VÝVOJ TERAPEUTICKÝCH MOŽNOSTÍ A JEJICH EFEKT

V historii léčby psoriázy se odráží nejen nejistota ohledně její patogeneze, ale také omezené možnosti. Lékaři v minulosti a náhodně našli několik sloučenin, které pomohly zlepšit stav kůže u psoriázy. Šlo například o arzen (Fowlerovo řešení) či o amidochlorid rtuťnatý, dehtové přípravky, deriváty antracénu, UV‑B záření. Mnoho používaných přípravků bylo na hraně přípustné toxicity pro pacienta.⁸

Teprve když se objevila příčina psoriázy, nejdříve jako zánět a následně jako autoimunitní zánět (v 80. a 90. letech 20. století), začaly se používat léky k potlačení zánětu – lokální kortikoidy a později pro středně těžkou a těžkou psoriázu systémové léčivé přípravky – cyklofosfamid, metotrexát, fumaráty a PUVA (kombinace psoralenu s UVA zářením). Lokálně pak retinoidy, analoga vitaminů A a D, hydroxyurea.⁸

Na přelomu tisíciletí se do klinické praxe dostaly cílené biologické léky. V České republice byla biologika poprvé použita v roce 2002 v indikaci psoriatická artritida a v roce 2004 pro léčbu psoriázy.³

Obecně jsou biologické léky indikovány pro středně těžkou a těžkou psoriázu. V současnosti, kdy jsou terapeutické možnosti poměrně široké, je cílem léčbu individualizovat a dosáhnout co možná nejvyššího ovlivnění PASI a setrvalé léčebné odpovědi.³ Vyšší léčebná odpověď významně ovlivňuje kvalitu života. Za klinicky signifikantní se považuje dosažení DLQI < 4.⁹

Prvními používanými biologiky proti aktivitě (receptorům) TNFα byly alefacept, efalizumab a etanercept. První dva jmenované léčivé přípravky byly vzhledem k vážným nežádoucím účinkům staženy (zvýšené riziko vzniku progresivní multifokální leukodystrofie, PML). Dalšími osvědčenými léky blokujícími působení cytokinu TNFα se ukázaly být infliximab, adalimumab a certolizumab (i v jiných indikacích).

Léky ze skupiny anti‑TNFα jsou nejdéle používanými, ověřenými a účinnými přípravky v terapii psoriázy i psoriatické artritidy. Mechanismus jejich působeni je v porovnání s modernějšími molekulami relativně méně selektivní, s čímž souvisí zvýšené riziko infekcí, a to zejména granulomatózních.³

Další skupinou biologických přípravků jsou vysoce účinné inhibitory interleukinů. Ustekinumab blokuje IL‑12 a IL‑23; sekukinumab, ixekizumab a brodalumab blokují IL‑17.³

Poslední výsledky vědeckého výzkumu naznačují, že u psoriázy je klíčovým cytokinem IL‑23, za jehož přítomnosti se vyvíjejí patogenní lymfocyty Th17, které produkují prozánětlivé cytokiny IL‑17, IL‑22 a IFNγ, zatímco bez přítomnosti IL‑23 vznikají nepatogenní Th17 lymfocyty, které produkují IL‑17, jenž přispívá k ochraně sliznic a kůže. Zacílení na IL‑23 prostřednictvím inhibice jeho unikátní podjednotky p19 tedy zřejmě brání aktivitě patogenních Th17 lymfocytů, přičemž (na rozdíl od inhibice IL‑12/IL‑23 a IL‑17) ponechává intaktní ostatní složky imunitního systému, které jsou nezbytné pro obranyschopnost organismu. Do této skupiny patří guselkumab, tildrakizumab a risankizumab. Zvláštní mechanismus působení má apremilast, což je perorálně podávaný inhibitor fosfodiesterázy 4.³

VÝVOJ KRITÉRIÍ ÚČINNOSTI LÉČBY

Příchod biologické léčby znamenal skutečný průlom nejen v úspěších léčby, ale i v kvalitě života pacientů. Nemocní změnu komentovali: „Poprvé v životě jsem mohl jít s dětmi na koupaliště,“ nebo „Mohla jsem se začít učit cizí jazyk, když jsem už denně nemusela hodiny pečovat o svou kůži“.

Před příchodem biologických léků se za úspěch považovalo dosažení skóre PASI 50. S přibývajícími léčebnými možnostmi se zvyšovalo i očekávání a terapeutické cíle. V roce 2008 s prvními přípravky biologické léčby dosahovalo PASI > 75 až 80 % pacientů (léčených infliximabem ve 24. týdnu terapie), PASI 90 necelých 60 % a dobré kvality života charakterizované podle (DLQI = 0) pod 50 % nemocných.¹⁰

Do terapeutických cílů se dostává celkové zhodnocené psoriázy (PGA, Physician Global Assessment). V roce 2012 tvořily léčebné cíle PASI 50–75 a DLQI ≤ 5.¹¹ Za sedm let se však cíle dramaticky zvýšily, skóre PASI 50–75 se zdá již nedostatečné. V roce 20193 je novým léčebným cílem trvale dosažené PASI ≥ 90 (resp. 100), absolutní PASI ≤ 3, DLQI 0/1 a PGA ≤ 1.

DOSÁHNEME NAVOZENÍ TRVALÉ REMISE?

Risankizumab je humanizovaná imunoglobulinová IgG1 monoklonální protilátka, která specificky cílí na podjednotku p19 IL‑23, čímž inhibuje buněčnou signalizaci závislou na IL‑23. Subkutánní risankizumab je schválen pro léčbu dospělých se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, kteří jsou kandidáty na systémovou léčbu (v EU). V klinických studiích fáze III (UltIMMa‑1, UltIMMa‑2, IMMvent a IMMhance) byl risankizumab účinnější než placebo, ustekinumab a adalimumab, pokud jde o podíl pacientů dosahujících skóre PASI 90 a statické PGA 0/1 v 16. týdnu, přičemž tyto výsledky byly dlouhodobě setrvalé. Ve srovnávacích studiích (head to head) vykazoval risankizumab lepší klinické výsledky než secukinumab a deriváty kyseliny fumarové, pokud jde o míru odpovědi PASI 90. V probíhající otevřené prodloužené studii (LIMMitless) byla aplikace risankizumabu spojena s trvalou a zlepšenou účinností po switchi z ustekinumabu nebo adalimumabu, a to po dobu delší než 2,5 roku léčby. Léčba risankizumabem zlepšila kvalitu života související se zdravím a byla z krátkodobého i dlouhodobého hlediska dobře snášena. Risankizumab představuje novou užitečnou možnost léčby pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou.¹² ZÁVĚR Za posledních 20 let došlo k bouřlivému vývoji léčebných možností u pacientů s psoriázou. Současně jsou stanoveny vysoké léčebné cíle jako dosažitelný terapeutický standard: PASI ≥ 90 (resp. 100), absolutní PASI ≤ 3, DLQI 0/1 a PGA ≤ 1. Těchto léčebných cílů je možné dosáhnout s novou generací biologických přípravků – s inhibitory IL‑23. Klinické studie fáze III, dlouhodobé otevřené a srovnávací studie prokázaly superioritu risankizumabu oproti placebu i oproti aktivním a účinným komparátorům ve výše uvedených terapeutických cílech.

LITERATURA

1. Drozenová H. Lupénka. Dermatologie pro praxi 2008;2: 121–125.

2. Drlík L. Možnosti terapie těžkých forem psoriázy. Dermatológia pre prax 2016;10:57–62.

3. Cetkovská P, et al. Současný stav moderní léčby psoriázy – aktualizovaná doporučení ČDS JEP k cílené léčbě závažné chronické psoriázy. Čes‑slov Derm 2019;94:133–188.

4. Parisi R, Symmons DP, Griffiths CE, Ashcroft DM. Identification and Management of Psoriasis and Associated Comorbidity (IMPACT) project team. Global epidemiology of psoriasis: a systematic review of incidence and prevalence. J Invest Dermatol 2013;133:377–385.

5. Rapp SR, Feldman SR, Exum ML, et al. Psoriasis causes as much disability as other major medical diseases. J Am Acad Dermatol 1999;41:401–407.

6. Gelfand JM, Feldman SR, Stern RS, et al. Determinants of quality of life in patients with psoriasis: a study from the US population. J Am Acad Dermatol 2004;51:704–708.

7. Finlay AY. Current severe psoriasis and the rule of tens. Br J Dermatol 2005;152:861–867.

8. Nickoloff BJ, Nestle FO Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities. J Clin Invest 2004;113:1664–1675.

9. Basra MKA, Salek MS, Camilleri L, et al. Determining the minimal clinically important difference and responsiveness of the Dermatology Life Quality Index (DLQI): further data. Dermatology 2015;230:27–33.

10. Reich K, Griffiths CEM. The relationship between quality of life and skin clearance in moderate‑to‑severe psoriasis: lessons learnt from clinical trials with infliximab. Arch Dermatol Res 2008;300:537–544.

11. Cetkovská P, et al. Česká doporučení k biologické léčbě závažné chronické psoriázy. Čes‑slov Derm 2012;87(No. 1):I–XXII.

12. Blair HA. Risankizumab: A Review in Moderate to Severe Plaque Psoriasis. Drugs 2020;80:1235–1245.

Zdroj: MT