Holografická konference o renálním karcinomu

Pacientům s renálním karcinomem se před osmi lety nedalo mnoho nabídnout. Situace se však za necelých deset let výrazně změnila. A právě nejnovějším směrům v terapii metastatického renálního karcinomu, nejen z pohledu jednotlivých léčebných modalit, ale zejména sekvencí, se 14. listopadu věnovala odborná konference společnosti Pfizer. Konala se na dvou místech naší republiky současně, v pražské restauraci Aureole a na brněnském hradě Špilberk. Interaktivní živý přenos mezi oběma lokalitami probíhal prostřednictvím unikátní holografické projekce lektorů. Posluchači na obou stranách tak měli pocit, že spolu sedí v jednom sále.

Moderováním v Praze byl pověřen prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D. (FN Plzeň), v Brně MUDr. Igor Kiss, Ph.D. (MOÚ), který zastoupil prof. MUDr. Rostislava Vyzulu, CSc., zaneprázdněného novými povinnostmi v politice. Konferenci slavnostně zahájil hlavní manažer společnosti Pfizer pro Českou republiku John Raney.

Léčba renálního karcinomu včera a dnes

Metastazující onemocnění se liší od jiných solidních nádorů tím, že choroba je velmi variabilní, s velkým rozptylem v přežití. U podobného stadia choroby může přijít metastazování po delší době (po 5–10 letech). Nemoc může dlouho probíhat i asymptomaticky. „K předpovědi průběhu choroby potřebujeme prognostické faktory, které máme dnes docela dobře zvládnuty, i když je tam celá řada rezerv. Potud dnešek. Budoucnost je ale v prediktivních faktorech. Zatím vlastně vybíráme léčbu podle prognostických faktorů, ne přesně podle cílových struktur,“ uvádí prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. (VFN Praha).

Metastazující renální karcinom (metastatic renal cell cancer, mRCC ) se postupně při využití terčové, více zásahové léčby stává chronickým onemocněním. Dlouhodobá kontrola nádorového onemocnění se stále prodlužuje a onkologové doufají, že se po zavedení nových léků, jako je právě přicházející Inlyta (axitinib), prodlouží ještě více. Přípravek je od 1. září t. r. zařazen do Seznamu hrazených léků SÚKL. To znamená, že po rozšíření dodatku smlouvy každého zdravotnického zařízení s pojišťovnami o přípravek Inlyta bude tento lék plně hrazen v indikaci druhé linie metastatického renálního karcinomu po selhání léčby sunitinibem.

Data z registru RENIS

Od roku 2003, kdy na náš trh vstoupily nové molekuly cílené léčby, Česká onkologická společnost iniciovala vznik registrů – v té době lékových, posléze byly přeměněny v registry diagnóz. Patří k nim i klinický registr pacientů s renálním karcinomem RENIS. O jeho výstupech k datu 7. října 2013 informoval MUDr. Igor Kiss, Ph.D. (MOÚ Brno).

Získaná data nabízejí srovnání výsledků studií s klinickou praxí a možnost retrospektivních analýz. V registru je k aktuálnímu datu téměř 2 488 nemocných. Nárůst pacientů hlášených do registru v souvislosti se zahájením cílené léčby renálního karcinomu výrazně narůstá od roku 2007 a k určité stabilizaci došlo v letech 2009–2012. Letošní rok bude pravděpodobně srovnatelný s rokem předešlým.

Přibližně 70 % pacientů léčených biologickou léčbou pro nádory ledvin jsou muži, 30 % pak ženy. Věkový průměr při stanovení diagnózy (i medián) je 60 let (21–84 let), průměrný věk pro zahájení onkologické léčby (i medián) pak 63 let (23–88 let). Možnosti cílené léčby nádorů ledvin v klinické praxi jsou zaznamenávány do tohoto registru. Nadpoloviční většinu tvoří preparát sunitinib (1 847 pacientů zadaných od roku 2006), následuje sorafenib (881 pacientů zadaných od roku 2006), everolimus (583 pacientů zadaných od roku 2009) a pazopanib (213 pacientů zadaných od roku 2011). Nejčastějšími důvody ukončení léčby sunitinibem jsou progrese onemocnění (65,7 %), nežádoucí účinky (13,3 %) a dosažení kompletní remise (2,5 %).

Biomarkery účinnosti u anti‑VEGF léčby renálního karcinomu

„Prediktivní faktory léčebného efektu cílené terapie RCC zatím v klinické praxi nemáme a potřebovali bychom je velmi,“ připouští doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D. (1. LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha). Rozeznáváme tři skupiny těchto faktorů: 1. klinické, 2. biochemické a imunohistochemické, 3. molekulárněgenetické. Klinické prediktory se odvíjejí od výzkumu toxicity. Vztah mezi toxicitou a účinkem cílené léčby není úplně jednoznačný. Vyplývá z individuálních rozdílů v metabolismu léků a v různých polymorfismech klíčových signalizačních kaskád. U cílených léků je nejznámějším příkladem toxicity exantém po lécích blokujících receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR).

Nejzajímavější částí je výzkum hypertenze jako prediktivního faktoru u pacientů léčených cílenou léčbou. Byla prokázána korelace s účinkem sunitinibu, sorafenibu a bevacizumabu a dokonce u axitinibu přímo ve studii AXIS (2011), kde byla hypertenze jedním z kritérií pro dávkovou eskalaci. Hypertenze výrazně souvisí s polymorfismy s různými geny dráhy receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Studie AXIS prokázala, že jak pro axitinib, tak pro sorafenib byla diastolická hypertenze příznivým prediktivním faktorem.

Biochemické prediktory jsou zkoumány poměrně hodně. Hladiny VEGF však vědci shledávají slabým prognostickým faktorem. Dále do této skupiny patří IL‑6 a hepatocytární růstový faktor (HGF). Nejčastěji jsou dnes zkoumány molekulární prediktory pro VEGF, které souvisejí buď přímo s dráhou VEGF, nebo s metabolismem sunitinibu, sorafenibu a dalších léků. Znalosti o inhibitorech mTOR nebyly dosud žádné validovány.

„Je zde jeden opravdový prediktivní parametr, a to je polymorfismus v genu VEGF‑A. Ve studii AXIS došlo ke zlepšení celkového přežití u pacientů léčených jenom axitinibem. U pacientů s tímto polymorfismem, kteří byli léčeni jenom sorafenibem, nebyl žádný efekt sorafenibu prokázán. Takže máme jeden kandidátní opravdu prediktivní faktor, který by nám mohl pomoci vybírat ten správný lék pro správného pacienta,“ shrnuje doc. Büchler.

Jaká je korelace mezi toxicitou a účinkem? Agresivní terapie nežádoucích účinků může zabránit přerušení, redukci nebo ukončení efektivní protinádorové terapie. Dávkou optimální pro protinádorový účinek může být ta, která již vyvolá definovanou toxicitu, např. hypertenzi (studie AXIS). Prokázaná souvislost mezi toxicitou a účinkem může vést k identifikaci polymorfismů v molekulách společných pro obě patofyziologické kaskády.

Axitinib – nový lék v terapii metastatického karcinomu ledviny

„Možnosti léčebného ovlivnění metastatického karcinomu ledviny jsou stále omezené,“ připouští prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D. (FN Olomouc), „proto se snažíme využít všechny dostupné léky. Axitinib je účinnou léčbou druhé linie po selhání anti‑VEGF léčby nebo cytokinů. Vyšší selektivita je spojena s lepší tolerancí. Významný je i nový způsob dávkování. Je to první případ, kdy dokážeme více cíleně dávkovat. Optimální sekvence nebo kombinace léčby zaměřené na inhibici VEGF a mTOR dále zůstává předmětem klinických studií.“

AXIS – registrační studie axitinibu ve 2. linii mRCC

Každá molekula, která se dostává na trh a má se dostat do klinické praxe, musí projít velice přísným klinickým zkoušením, ale do klinické praxe jí otevírají dvířka teprve studie fáze III. O studii AXIS, která byla touto registrační studií a přivádí axitinib do klinické praxe, hovořila doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA (FN Motol, Praha). Studie byla publikována v roce 2011 a její update v Lancetu v roce 2013.

Axitinib prokázal statisticky signifikantně významné prodloužení PFS a ORR oproti sorafenibu. PFS bylo u axitinibu vyšší napříč podskupinami a statistické signifikance dosáhlo u pacientů refrakterních na cytokiny a sunitinib. Snášenlivost axitinibu byla podobná jako u sorafenibu. Doba do zhoršení symptomů (zahrnuje účinnost a kvalitu života) signifikantně favorizovala axitinib. Jako první anti‑VEGF terapie prokázal axitinib signifikantně vyšší účinnost přímým srovnáním s jinou cílenou léčbou: o 43 % delší medián PFS ve srovnání se sorafenibem a dvakrát vyšší míru objektivní odpovědi ve srovnání se sorafenibem. Medián délky PFS axitinibu ve 2. linii mRCC nebyl překonán daty z žádné klinické studie fáze III. Axitinib má dobrou tolerabilitu a dobře zvládnutelné nežádoucí účinky. Je bezesporu vhodnou léčebnou modalitou pro pacienty mRCC ve 2. linii léčby.

VILP registr pro pacienty léčené axitinibem

Nové molekuly, které prokáží svoji efektivitu a přicházejí na náš trh, musí prokázat i svoji efektivitu nákladovou. Je známou skutečností, že se jedná se o molekuly velice nákladné. Proto byla vytvořena kategorie vysoce inovativních léčivých přípravků (VILP) a byl vytvořen jejich registr, který má zjistit, zda výsledky ze světových studií jsou přenositelné na českou populaci. Preparátům uvedeným v tomto registru je přiznávána zatím dočasná úhrada s tím, že doba ukáže, zda opravdu na trhu v České republice mají své místo.

O sběru dat a hodnocení léčby vysoce inovativními léčivými přípravky (VILP) v podmínkách České republiky informoval přítomné Mgr. Michal Burger (Institut biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity, IBA MU). Léku Inlyta stanovil SÚKL v režimu VILP úhradu v srpnu 2013. Inlyta je jako nový VILP součástí registru RENIS a má stejné podmínky pro zadavatele dat jako ostatní léčivé přípravky v registru.

Současné algoritmy léčby renálního karcinomu

Studie COMPARZ nevyvrátila vedoucí postavení sunitinibu v první linii léčby světlobuněčného generalizovaného karcinomu ledvin. Medián PFS sunitinibu nebyl v žádné klinické studii fáze III v 1. linii mRCC překonán. „Nová molekula axitinib přichází do prostoru již ne tak optimistického – do 2. linie,“ připouští prof. Fínek. „Léčebné výsledky v první linii jsou totiž významně lepší než v linii druhé. Ale přiznejme si, že máme řadu nemocných, kteří jsou schopni profitovat nejen z linie druhé, ale z linií dalších.“

Axitinib je ve druhé linii terapie pokročilého karcinomu ledvin indikován a hrazen pro léčbu pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění. Pacienti musí být ve výkonnostním stavu ECOG 0–1 a bez metastáz do CNS. Léčivý přípravek je podáván do progrese onemocnění dle kritérií RECIST.

Maximální úhrada ze všeobecného zdravotního pojištění je u balení Inlyta 56 × 5 mg 83 895,53 Kč (JUHR 69 418 Kč). Podle ESMO guidelines je Sutent v 1. linii stále standardem léčby RCC s váhou doporučení 1A, Inlyta je doporučována ve 2. linii s tím že po anti‑VEGF má jako jediná též průkaznost 1A. Sekvence TKI–TKI–mTOR jako jediná umožňuje v České republice hrazenou 3. linii léčby. Na základě zmíněných doporučení a úhradových dodatků se jeví jako vhodná prvoliniová léčba sunitinibem a následně axitinibem – tím umožníme nemocným, kteří jsou v dobrém výkonnostním stavu, profitovat i ze třetí linie léčby, tedy z everolimu.

Správný lék správnému pacientovi

„Tento podvečer nebyl o žádné slávě, ale o práci, o tom, jak se vyvíjely studie v léčbě světlobuněčného nádoru ledvin, byl o velice obtížném přístupu molekuly na trh, o tom, kolik práce stálo odbornou společnost vypracovat registr, kolik to stálo námahy Institut biostatistiky a analýz a Národní referenční centrum, kde jsem měl tu možnost setkat se s plátci péče. Toto jednání opravdu nebylo jednoduché. Na závěr si dovoluji vyjádřit přání, aby preparát Inlyta, o kterém jsme tu hovořili, byl používán ku prospěchu našim nemocným, abychom zkrátka podávali ten správný lék tomu správnému pacientovi,“ uzavřel prof. Fínek.

Zdroj: Medical Tribune