Homozygotní mutace CD2AP je další prokázanou hereditární příčinou fokálně segmentální glomerulosklerózy

V posledních letech byly postupně identifi kovány mutace několika genů kódujících podocytární proteiny jako příčiny hereditární i sporadicky se vyskytující fokálně segmentální glomerulosklerózy (FSGS). Nejprve byl identifi kován v T lymfocytech CD2AP (CD2-associated protein) jako protein vázaný v membránovém komplexu receptoru CD2. CD2AP se skládá z 639 aminokyselin a je kódován genem obsahujícím 18 exonů lokalizovaným na 6. chromosomu.

Poměrně překvapivě bylo zjištěno, že myši s vyřazeným genem pro CD2AP mají těžkou poruchu vývoje ledvin a myši heterozygotní pro deleci CD2AP vyvinou glomerulární léze podobné lidské FSGS (Shih et al., 1999). Byla prokázána interakce CD2AP s mnoha podocytárními proteiny včetně nefrinu, podocinu a F-aktinu.

Předpokládá se, že CD2AP hraje důležitou roli v převodu signálu z membrány mezi výběžky podocytů (slit diaphragm) na aktinový cytoskeleton a ovlivňuje zřejmě nejen motilitu podocytů (fúzi pedicel podocytů) a endocytózu proteinů podocyty, ale i přežití, resp. apoptózu podocytů (Schwarz et al., 2001).

U lidí byla dosud popsána pouze heterozygotní mutace CD2AP v 7. exonu (na hranici intronu) u dvou pacientů s FSGS a sníženou expresí CD2AP v lymfocytech (Kim et al., 2003).

Autoři komentované studie popsali poprvé homozygotní mutaci CD2AP a současně prokázali vliv této mutace na interakci CD2AP s F-aktinem a absenci exprese této mutace v lymfocytech.

Mutace byla nalezena u dítěte příbuzných rodičů, které bylo v 10 měsících vyšetřováno pro neprospívání (váha pouze 6,1 kg).

Kromě hypertenze, hepatomegalie a mikrocytární anémie byla zjištěna i mikroskopická glomerulární hematurie a (při absenci otoků i) nefrotická proteinurie (5 g/mmol kreatininu) s těžkou hypalbuminémií. Renální biopsie prokázala globální sklerózu čtyř z deseti glomerulů, v pěti glomerulech byla zachycena mesangiální proliferace a hypertrofi e podocytů a místy i fúze pedicel podocytů.

Dítě nebylo na základě nálezu v renální biopsii indikováno k imunosupresi a bylo léčeno jen enalaprilem a diuretiky s poklesem vstupní proteinurie o více než 50 %. V průběhu následujících dvou let došlo k rychlé ztrátě renální funkce z normálních hodnot na úroveň terminálního selhání ledvin. Od tří let bylo dítě léčeno peritoneální dialýzou a v pěti letech podstoupilo transplantaci ledviny od kadaverózního dárce, aniž by došlo k rekurenci protein-........

Komentář

Autor: Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.

V komentované studii autoři poprvé prokázali, že homozygotní mutace CD2AP postihující jeho C-terminální část je sice slučitelná se životem, ale vede časně po narození k vývoji fokálně segmentální glomerulosklerózy s nefrotickým syndromem a rychlému vývoji do terminálního selhání ledvin.

Myši s vyřazenými oběma geny pro CD2AP umírají ve věku šesti až sedmi týdnů na rychle progredující sklerotizaci glomerulů. Podstatně vyjádřené změny podobné FSGS lze pozorovat cca v devíti měsících věku i u heterozygotních zvířat (Shih et al., 1999).

Dříve pozorovaná heterozygotní mutace CD2AP u dvou pacientů s FSGS (Kim et al., 2003) vedla k aberantnímu sestřihu mezi exonem 4 a 18 a výsledný protein obsahoval méně než 20 % normálního CD2AP.

Homozygotní mutace CD2AP popsaná v komentované studii vedla ke ztrátě jen malé části terminálního úseku CD2AP a byla v heterozygotní podobě bez pozorovatelných následků. Mutovaná alela zřejmě neovlivňuje expresi normální alely CD2AP. V homozygotním stavu ale měla mutace mnohem závažnější následky charakterizované chybějící expresí mutovaného CD2AP v lymfocytech a výrazně sníženou vazbou mutovaného CD2AP k aktinu. Je tedy zřejmé, že heterozygotní mutace CD2AP nemusí nutně vést k obrazu FSGS, pokud nevedou ke ztrátě velké části proteinu a neinterferují s expresí normálního CD2AP.

Mutace CD2AP se tak zařadily spolu s mutacemi nefrinu, podocinu, α-aktininu-4 a TRPC6 mezi příčiny hereditárního nefrotického syndromu. Zatímco např. vliv mutací nefrinu, podocinu, či α-aktininu- 4, které byly popsány původně u lidí, mohl být druhotně testován v myším modelu, vliv vyřazení genu pro CD2AP na glomerulární morfologii a funkci byl původně popsán u myší, a teprve druhotně byly popsány mutace CD2AP i u lidí (Akilesh et al., 2007).

Do budoucna pravděpodobně přibudou jako příčiny hereditárního nefrotického syndromu mutace dalších podocytárních proteinů. Heterozygotní mutace podocytárních proteinů mohou být zřejmě v některých případech asymptomatické, mohou ale představovat riziko vývoje glomerulárního onemocnění, pokud jsou současně přítomny heterozygotní mutace více genů pro podocytární proteiny, nebo pokud jsou glomeruly vystaveny dalšímu nefrotoxickému podnětu.

Plnou verzi článku najdete v: Postgraduální nefrologie 1/2008, strana 7

Zdroj: