Hrozba hyperkalcémie u chronického renálního selhání

Hyperfosfatémie versus hyperkalcémie

Již více než pětatřicet let se v klinické praxi užívají vazače fosforu, až donedávna se však tato terapie potýkala s řadou nežádoucích účinků. Při užití vazačů na bázi aluminia vedla kumulace aluminia v kosti takto léčených pacientů k osteomalacii a supresi osteoblastů, a k jejich nežádoucím účinkům patřila i encefalopatie a myopatie (dnes se proto užívá již jen jako krátkodobá „záchranná“ terapie při mimořádně zvýšených koncentracích fosforu). Později zavedené vazače fosforu na bázi kalcia je zase nutno k dosažení žádoucího poklesu fosforu užívat každodenně ve vysokých dávkách, což je - zejména ve spojení s agresivním užíváním analogů vitaminu D k léčbě hyperparathyreosy - spojeno s rozvojem renální osteodystrofie i s arteriální a metastatickou kalcifikací. A tak teprve poslední generace (jejímž představitelem je nealuminiový, nekalciový vazač fosfátů lanthan karbonát s firemním názvem Fosrenol) zaručuje potřebnou dlouhodobou bezpečnost a účinnost, mimo jiné i proto, že významně zjednodušuje kontrolu hyperfosfatémie, aniž by zvyšoval kalcémii a riziko kalcifikací. Vzhledem k tomu je také dnes užíván ve většině dialyzačních center.

A právě jejich představitelé se také sešli 20. listopadu tohoto roku v Praze na odborném semináři zorganizovaném společností Shire, která lanthan karbonát vyvinula a vyrábí, ve spolupráci se společností Unicorn Management. Na jeho programu byla dvě sdělení zahraničních odborníků, z nichž první se zabývalo jednou ze závažných komorbidit chronického onemocněním ledvin - vaskulární kalcifikací (prof. dr. Gerard London), druhé pak významem stupně adherence nemocného k léčbě hyperfosfatémie (dr. Tim Aldwinckle).

Vaskulární kalcifikace - závažná komorbidita chronického onemocnění ledvin

Zvýšená kalcifikace, která je u nemocných s renální nedostatečností léčených dialýzou významně častější než v běžné populaci a jejíž výskyt roste s věkem, se projevuje ve dvou podobách:

• jako kalcifikace intimální, která přispívá k pokročilým stadiím aterosklerózy s důsledky v podobě tepenné obstrukce (u pacientů s renální nedostatečností je kalcifikovaných až 90 % aterosklerotických plátů);

• jako kalcifikace mediální (Mönckebergova mediokalcinóza), při níž je sice lumen cévy i průtok krve normální, avšak jde o závažný stav s horším přežíváním, neboť kalcifikace je provázena ztrátou arteriální elasticity a její zvýšenou rigiditou (jak lze prokázat na základě změny rychlosti aortální tlakové vlny).

Dříve byla arteriální kalcifikace považována za pasivní jev, dnes se však ví, že je procesem aktivním a že při ní dochází k transdiferenciaci hladkých svalových buněk v buňky osteoblastické (myofibroblasty). Souvisí to s extracelulárními biochemickými i mechanickými změnami; alfa-aktin je nahrazován aktinem, kontraktilní fenotyp se mění na rigidní atd. Induktorů a inhibitorů vaskulární kalcifikace je dnes známa celá řada; hlavním lokálním inhibitorem kalcifikace je např. matrixový GLA protein (MGP), hlavním systémovým inhibitorem kalcifikace pak alfa-fetuin, naopak hlavním induktorem kalcifikace je faktor Cbfa-1, závisející na fosfátech. V důsledku poruch kalcio-fosfátového metabolismu dochází k zablokování všech kontraktilních faktorů na jedné straně a k aktivaci faktorů spojených s osteogenezí, jakož i zmíněného faktoru Cbfa-1a spojeného s transdiferenciací svalových buněk na osteoblastické.
Skóre arteriální kalcifikace závisí na mnoha faktorech, jako je věk, kouření, délka dialyzační léčby, přítomnost diabetu, příslušnost k bílé či černé rase, koncentrace CRP, nicméně jedním z nejdůležitějších je právě hyperfosfatémie.
Podle doporučení KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) by se při kontrole hyperfosfatémie u dlouhodobě dialyzovaných pacientů mělo dosahovat následujících hodnot:
- koncentrace fosforu: 1,13-1,78 mmol/
- koncentrace kalcia: 2,10-2,37 mmol/l
- kalcio-fosfátový součin: < 4,43
- koncentrace parathormonu: 16,5-33,0 pmol/l
Cest k dosažení těchto cílů je několik, ne všechny jsou však stejně schůdné.

První možností je zvýšená intenzita/kvalita dialýzy, optimálně tedy její každodenní provádění - fosforémie pak není problémem a pacienti mohou jíst, co chtějí, nicméně takto častá frekvence je pro většinu nemocných neakceptovatelná.

Totéž v zásadě platí o přísné dietě, neboť fosfáty jsou prakticky všudypřítomné a jídlo bývá pro pacienty zejména ve vyšším věku jednou z posledních radostí, takže potřebnou disciplinovanost od nich nelze čekat.

Zbývá tedy medikamentózní snížení resorpce fosfátů, v níž se od aluminiových solí (dnes pro Al intoxikace již téměř nepoužívaných) přešlo přes kalciové soli (účinné při snižování fosfátů, ale způsobující hyperkalcémii a prozánětlivý stav) a sevelamer až k lanthan karbonátu, který vyvolává jen zcela minimální hyperkalcémii.

Význam adherence k léčbě hyperfosfatémie a možnosti jejího zlepšení
Fakt, že lanthan karbonát významně zjednodušuje léčbu hyperfosfatémie, může významně přispět i ke zvýšení adherence nemocných k této léčbě. Vždyť dosud převažuje situace, v níž všech výše uvedených kritérií stanovených KDOQI nedosahuje více než polovina dialyzovaných pacientů, a pouze u 8 % se daří dosáhnout všech cílových hodnot.
Následky nedostatečné adherence k léčbě - jak ve svém sdělení dokumentoval dr. Tim Aldwinckle - je nejen snížená úspěšnost léčby, ale také nesprávné hodnocení její účinnosti, zbytečné zvyšování dávek a frekvence podávání, vynucené hospitalizace a v důsledku toho i zbytečně vynakládané prostředky (na nevyužívané léky, zbytečnou léčbu komplikací apod.). Naopak každé zlepšení adherence přináší zisky nejen medicínské, ale i ekonomické.
Všechny tyto aspekty vystupují zvláště do popředí v léčbě chronické nedostatečnosti ledvin a s ní spojené hyperfosfatémie - velmi komplikované a obtížné je nejen samo onemocnění, ale i jeho léčba, vyznačující se často polypragmazií (většina pacientů užívá 5 až 10 tablet denně, 34 % dokonce více než 10 a 8 % dokonce více než patnáct tablet denně). Nedostatečná adherence k léčbě zde navíc významně zvyšuje riziko velmi závažných komplikací, a nadto může vyústit až v úmrtí. A pokud jde o hyperfosfatémii, situaci dále komplikuje fakt, že většina pacientů její příznaky (svědění, účinky na kost, cévy a srdce) buď nezná, bezprostředně nepociťuje, nebo je podceňuje.
V dotazníku zjišťujícím adherenci k užívání vazačů fosfátů mezi pacienty s chronickým selháním ledvin v dlouhodobém dialyzačním programu tak přiznalo vynechání tablety nejméně jednou za týden plných 40 % dotázaných (6 % přiznalo opominutí denně, 14 % dvakrát až čtyřikrát týdně a 16 % jednou týdně).
Z analýzy důvodů této nedostatečné adherence u 221 pacientů osmi dialyzačních center (průměrný věk 58 let, rozmezí 23 až 86 let) vyplynulo, že jsou za ní skryty jednak nízké přesvědčení o nezbytnosti této léčby, jednak nadměrné obavy z nežádoucích účinků léčby. Ve vzájemné kombinaci to má za následek zapomínání užití tablet u 41 %, svévolné měnění velikosti dávek u 23 %, užívání méně tablet, než je předepsáno, u 21 %, záměrné vynechávání dávek u 19 %, dočasné přerušování léčby u 14 % a předčasné svévolné ukončení léčby u 23 procent. Na druhé straně obavy z dlouhodobých účinků léčby udávalo 40 % dotázaných.
Ukázalo se přitom, že vysokou adherenci lze nalézt u 67 % pacientů s vysokým skóre „vědomí potřebnosti léčby/obavy z její škodlivosti“, ale jen u 33 % nemocných, jejichž skóre je nízké.
Ke zlepšení situace mohou samozřejmě přispět všechny informační a edukační aktivity a programy na podporu adherence a zvyšování uvedeného skóre mezi nemocnými, ale nesporně i dostupnost účinných a bezpečných léků, které nemocným nabízejí nejen zřetelný terapeutický efekt s minimem nežádoucích účinků, ale také komfortnější dávkovací režim odpovídající jejich potřebám a možnostem.

Zdroj: