Přeskočit na obsah

Hypolipidemika v akutní a intervenční kardiologii

Hypolipidemika patří mezi vůbec nejúčinnější léčebné nástroje v péči o pacienty s akutním koronárním syndromem. Intenzivní léčba statiny by proto měla být zahájena co nejdříve, tedy ještě rukou akutního kardiologa. Cílem této intervence je stabilizovat aterosklerotický koronární plát a snížit riziko rekurence kardiovaskulární příhody a úmrtí. Z nemocnice by měl pacient odcházet s jasně vytyčenými cíli následné sekundárně preventivní terapie.


O významu a správném načasování hypolipidemické léčby u pacientů po akutním koronárním syndromu (AKS) hovořili na sympoziu společnosti Amgen v rámci virtuálního výročního sjezdu České kardiologické společnosti jak odborníci akutní a intervenční kardiologie, kteří o pacienta pečují bezprostředně po koronární příhodě, tak ti, kteří jej přebírají do následné péče – ambulantní kardiologové.


Proč hypolipidemika patří do akutní kardiologie?

Poslední doporučené postupy ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidémií z roku 2019 (Mach F et al., Eur Heart J 2020) říkají, že u nemocných s AKS by mělo být dosaženo koncentrace LDL cholesterolu (LDL‑C) pod 1,4 mmol/l a současně redukce LDL‑C alespoň o 50 procent oproti vstupní hodnotě. U osob v „extrémním“ riziku, tedy s opakovanou ischemickou příhodou v průběhu dvou let navzdory léčbě maximální tolerovanou dávkou statinu, je cíl dokonce pod 1 mmol/l. Doporučení rovněž zdůrazňují, že intenzivní statinová léčba by měla být u všech nemocných s AKS bez kontraindikací nebo prokázané intolerance nasazena co nejdříve, tedy ještě za hospitalizace. Cílem této doporučené intervence je jednak stabilizace koronárního plátu a jednak zlepšení prognózy pacienta.

Nestabilní vulnerabilní aterosklerotický plát má relativně silné lipidové jádro s nekrotickými složkami a s velkým zastoupením zánětlivých činitelů, především makrofágů. Má také tenkou vazivovou čepičku s tendencí k ruptuře nebo fisuře. „Naším úkolem je plát stabilizovat a dosáhnout toho, aby měl menší lipidové jádro s menším zastoupením zánětlivých buněk a měl silnější vazivovou čepičku. Hypolipidemika toho mohou dosáhnout především intenzivním a rychlým snížením koncentrací LDL cholesterolu, který se zcela zásadně podílí na patogenezi aterosklerózy,“ uvedl prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., z Kardiocentra Nemocnice Na Homolce a doplnil, že benefit časné hypolipidemické léčby dokládá i česká práce (Vondráková D, Ošťádal P et al., Lipids Health Dis 2010), v níž byly sledovány výsledky pacientů léčených atorvastatinem v dávce 80 mg ihned po přijetí do nemocnice pro AKS. Koncentrace LDL‑C byly u nemocných sledovány první, druhý a třetí den od přijetí, přičemž hned první den byl zaznamenán pokles LDL‑C o téměř 22 %, druhý den o 25 % a již třetí den se snížila koncentrace LDL‑C o třetinu ve srovnání se vstupními hodnotami. Podobnými daty nedisponují jen statiny, ale i zcela nová hypolipidemika, inhibitory PCSK‑9.

Např. studie EVACS s evolokumabem (Leucker et al., Circulation 2020) sledovala pacienty s AKS léčené do 24 hodin od přijetí buď evolokumabem v dávce 420 mg, nebo placebem. Koncentrace LDL‑C byly sledovány během prvních sedmi dnů a pak třicátý den po příhodě. U skupiny na evolokumabu bylo už čtvrtý až sedmý den dosaženo maximálního efektu a nemocní se dostali do cílových hodnot. Větší studie EVOPACS (Konstantinos C et al., J Am Coll Cardiol 2019) podobně hodnotila evolokumab ve srovnání s placebem podané za hospitalizace pro AKS, přičemž hodnoty LDL‑C byly měřeny čtvrtý a osmý týden od zahájení terapie. „Došlo k dramatické redukci LDL cholesterolu, pacienti se dostali na průměrné hodnoty 0,79 mmol/l, což byl ve srovnání s placebem a statinem v kontrolní skupině pokles o relativních 38 procent, a v osmém týdnu dokonce o více než 40 procent. Obě zmíněné studie ukazují, že ke snížení LDL cholesterolu může dojít velmi výrazně a velmi rychle,“ konstatoval prof. Ošťádal.

Je potvrzeno, že hypolipidemika vedou k zesílení fibrózní čepičky plátu i k významnému snížení obsahu lipidů a makrofágů v plátu. Jedna ze studií s evolokumabem (Yano H et al., J Cardiol 2020) u pacientů s AKS pomocí metody OCT sledovala charakter koronárního aterosklerotického plátu jak vstupně, tak po 12 týdnech léčby. Ukázalo se, že už za tuto krátkou dobu narostla u pacientů léčených evolokumabem tloušťka fibrózní čepičky z 58 na 78 mikrometrů. Podobné výsledky jsou k dispozici i pro druhého zástupce inhibitorů PCSK‑9, alirokumab (Sugizaki Y et al., JACC Card Imaging 2020) – studie ALTAIR dokumentovala zesílení fibrózní čepičky po 36 týdnech z původních 60 na 310 mikrometrů. Současně byl potvrzen statisticky významně nižší obsah lipidů v plátu a nižší bylo i zastoupení makrofágů.

„Máme ale důkazy i o tom, že hypolipidemika mohou vést k regresi koronárního plátu,“ upozornil prof. Ošťádal. Ukazují to např. CT snímky po nasazení evolokumabu (Shiga Y et al., Intern med 2020). Vstupní hodnoty pacientů byly 1,8 mmol/l a po 30 měsících se snížily na nevídaných 0,65 mmol/l. Podstatné je, že tato redukce byla spojena s regresí plátu.

Dalším významným cílem u pacientů po AKS, jak už bylo uvedeno, je ovlivnění jejich prognózy. I v této oblasti lze nalézt řadu solidních důkazů o tom, že časná hypolipidemická léčba snižuje výskyt dalších závažných KV příhod (MACE) u pacientů po AKS. Randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie FACS (Ostadal P et al., Trials 2010), zaměřená na časné účinky hypolipidemik u 150 pacientů hospitalizovaných pro AKS, srovnávala léčbu fluvastatinem v dávce 80 mg s placebem po dobu 30 dnů. Třicátý den byl všem ve studii nasazen statin. „Ukázalo se, že třicetidenní rozdíl v léčbě v iniciální fázi od vzniku koronární příhody vedl k výraznému rozdílu ve výskytu příhod – bylo jich významně méně ve skupině léčené statinem již prvních 30 dnů,“ uvedl prof. Ošťádal a doplnil, že rozdíly byly patrné u všech jednotlivých cílových ukazatelů jako úmrtí, infarkt myokardu (IM), cévní mozková příhoda (CMP) a nestabilní angina pectoris, u níž byly výsledky dokonce statisticky významné. Ve studii MIRACL (Schwartz GG et al., JAMA 2001) byl u pacientů s AKS podáván atorvastatin 80 mg nebo placebo a opět se ukázalo, že již 16týdenní léčba statinem významně snížila výskyt KV příhod. Studie PROVE‑IT (Cannon et al., NEJM 2004) zase ukázala, že vyšší dávka statinu se vyplatí: intenzivní větev reprezentoval atorvastatin v dávce 80 mg a kontrolní větev zastupoval pravastatin v dávce 40 mg. Intenzivní léčba vedla ve srovnání s méně intenzivní k významnému snížení rizika KV příhod po 30 měsících (redukce relativního rizika o 16 %). Opět nechybějí důkazy o efektivitě léčby inhibitory PCSK‑9. Velká studie ODYSSEY Outcomes zjistila u pacientů s AKS na alirokumabu snížení rizika KV příhod o relativních 15 procent ve srovnání s kontrolami. Terapie alirokumabem byla navíc spojena s nižší celkovou mortalitou. Podobně dopadla studie FOURIER s evolokumabem (Sabatine MS et al., NEJM 2017) – u pacientů s klinicky významnou aterosklerózou bylo dosaženo 15% snížení relativního rizika KV příhod. Asi 80 procent populace studie FOURIER tvořili pacienti po IM – u nich evolokumab snižoval riziko další příhody dokonce o relativních 18 procent. Pro úplnost dodejme, že v 48. týdnu léčby měli pacienti hodnoty LDL‑C v průměru 0,8 mmol/l.

„Můžeme tedy shrnout, že časně zahájená intenzivní léčba hypolipidemiky u pacientů s akutním koronárním syndromem může významně snížit riziko další příhody a zlepšit prognózu nemocných. Hypolipidemika proto do akutní kardiologie jednoznačně patří a měla by být podána co nejdříve, nejpozději po klinické stabilizaci, tedy ještě na koronární jednotce, s cílem stabilizovat aterosklerotický koronární plát a snížit riziko další srdečně‑cévní příhody a riziko úmrtí nemocného,“ uzavřel prof. Ošťádal a dodal, že k lékům s důkazy o snížení celkové mortality po AKS patří kromě intenzivní statinové léčby a inhibitorů PCSK‑9 také blokátory P2Y12 (tikagrelor).


Lze ovlivnit periprocedurální poškození myokardu?

Na otázku, jak se cholesterol, který se vyskytuje intraluminálně, dostává do subendoteliálních struktur, není bohužel úplně jasná odpověď. Jak popsal intervenční kardiolog doc. MUDr. Tomáš Kovárník, Ph.D., z II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze, u pacienta s endoteliální dysfunkcí jsou endoteliální buňky snížené a jejich spoje jsou poškozené, což cholesterolovým částicím umožňuje mnohem snáze pronikat do subendoteliálních struktur cévy. „Dostává se tam i aktivním transportem transcelulárně, ale opět není zcela jasné proč. Víme, že pacienti s klasickými rizikovými faktory, jako je kouření či arteriální hypertenze, mají endoteliální dysfunkci, ale najdeme ji i u pacientů s chronickou úzkostí nebo depresí, což znamená, že na této závažné patofyziologii se podílejí i psychosociální faktory,“ řekl doc. Kovárník. Dále zdůraznil, že mezi lipoproteiny a objemem koronární aterosklerózy existuje lineární závislost. Tedy čím nižší hodnoty LDL‑C pacient má, tím menší má cévní aterosklerotické pláty (a k tím větší regresi koronární aterosklerózy u něj dochází). Bylo zjištěno, že k regresi aterosklerotických plátů dochází při koncentracích LDL‑C mezi 1,6–1,8 mmol/l, což vysvětluje, proč byly v posledních evropských doporučeních pro léčbu dyslipidémií zpřísněny cílové hodnoty pro LDL‑C u rizikových jedinců.

„Pláty se tedy skutečně mohou zmenšovat, ale vlivem hypolipidemické léčby také mění své složení, jak už bylo ostatně řečeno. Nejvíce rizikovou oblastí plátu, spojenou s nejvyšším rizikem příhod, jsou jeho nekrotické části. Při intenzivní hypolipidemické léčbě je na digitální histologii patrný úbytek této masy. Jinak řečeno, mění se fenotyp plátu. A i když úbytek plátu není veliký, obvykle jen mezi jedním až pěti procenty, klinický dopad této změny je velký,“ zdůraznil doc. Kovárník. Změna fenotypu plátu a stabilizace fibrózní čepičky je odpovědí na otázku, proč má i malá objemová změna velký klinický dopad. Pracoviště Univerzity v Iowě, se kterým spolupracuje i II. interní klinika 1. LF UK a VFN, na 3D zobrazení čepičky ukázalo, že její tloušťka je signifikantně větší u plátů, které regredují, než u těch, které progredují. „Dokážeme tedy zaznamenat i malé změny, a tak predikovat, jak se plát bude chovat, zda bude spíše rizikovější, nebo regredující. Hypolipidemická léčba má v každém případě vliv na to, jak se bude plát vyvíjet. Zesílení čepičky je velmi protektivní mechanismus, neboť brání ruptuře plátu,“ shrnul doc. Kovárník. Schopnost stabilizace plátů nemají jen statiny, ale i léčba založená na jejich kombinaci s ezetimibem, jak přesvědčivě ukázala studie IMPROVE‑IT. Duální inhibice cholesterolu vedla u pacientů s AKS k redukci vzniku recidivy příhod – zásadním rozdílem bylo snížení rizika nefatálních IM. Za skutečné predátory LDL‑C jsou však považovány inhibitory PCSK‑9, jejichž benefit se propisuje zejména do redukce nefatálních IM a CMP a nutnosti revaskularizace.

Intervenčního kardiologa také zajímá ovlivnění výsledku po koronárních intervencích. I zde má hypolipidemická léčba svou důležitou roli, jak ukázala již studie LIPS, která hodnotila vliv fluvastatinu na dlouhodobé výsledky pacientů po implantaci koronárního stentu. Statin byl srovnáván s placebem, což by dnes už z etických důvodů nebylo možné. Ukázalo se, že statinová léčba vedla k signifikantnímu snížení KV příhod po provedené intervenci. Zajímavá je i problematika periprocedurálního poškození myokardu, ke které dochází v důsledku vlastní koronární intervence. „Práce s plátem vede k tomu, že část obsahu embolizuje do periferie a opakované dilatace vedou k ischemickým atakám. U pacientů se stabilní lézí bez akutní příhody takto způsobíme elevaci troponinu, byť klinicky nepříliš významnou. Ukázalo se ovšem, že předléčení pacientů statiny vede ke snížení tohoto efektu a ke snížení uvolňování markerů myokardiální nekrózy,“ vysvětlil doc. Kovárník. To, že i krátké předléčení statiny vede ke snížení periprocedurální nekrózy, ukázala např. studie ARMYDA s atorvastatinem. Stejného efektu je dosaženo také u pacientů s AKS. V jiné studii se simvastatinem (Young JH et al.) u pacientů s ischemickým srdečním selháním podstupujících PCI pro akutní IM se ukázalo i snížení mortality z KV příčin, což znovu podtrhuje význam snížení LDL‑C. Větší studie SECURE‑PCI (JAMA 2019) randomizovala pacienty podstupující PCI pro AKS a před výkonem jim byl podán atorvastatin nebo placebo. Sledoval se vliv medikace na výskyt MACE. U pacientů, kteří výkon skutečně podstoupili, byla zjištěna statisticky významná redukce MACE. Co stojí za tímto efektem? Podle doc. Kovárníka zřejmě pleiotropní účinky statinů, o kterých se v poslední době příliš nemluvilo. Díky vyspělé molekulární chemii je dnes už možné určit, kde se nacházejí cílové struktury pro statiny. Vědci se tak dokážou ponořit až na úroveň G proteinů a proteinkináz, které ovlivňují fosforylaci proteinů a mění fenotyp buněk v aterosklerotickém plátu (endoteliálních buněk, buněk hladké svaloviny, makrofágů atd.). „Jednoduše řečeno, statiny blokují reakci, při níž jsou buňky přeměňovány na ty rizikovější, prokoagulační, vazokonstrikční. Tento efekt stále ještě nejsme schopni vysvětlit v celé komplexnosti, ale už jsme poměrně daleko,“ poznamenal doc. Kovárník a doplnil, že velmi rizikoví pacienti podstupující PCI by měli být rutinně předléčeni statiny; pakliže už jsou léčeni, tak by měli dostat tzv. loading dávku. Podle doc. Kovárníka sice nejde o běžnou praxi katetrizačních laboratoří, ale důkazy pro ni existují a reflektují je ostatně i evropské doporučené postupy. Guidelines ale pamatují i na pacienty s chronickým koronárním syndromem – podstupují‑li PCI, mají být předléčeni statinem. A protože jde často o elektivní intervence, prostor pro předléčení je větší než u akutních stavů.

Alfou a omegou úspěchu hypolipidemické léčby je kromě timingu také její razance, vedoucí k dosažení cílových hodnot. Diskrepance mezi doporučeními a skutečnou klinickou praxí je známa, ilustruje ji kromě studií EUROASPIRE např. český průřezový průzkum LIPIcontrol, který mapoval úspěšnost dosahování cílových hodnot krevního tlaku a dyslipidémie u více než tisícovky pacientů ambulantních kardiologů. Z osob s ischemickou chorobou srdeční dosáhlo hodnot pod 1,4 mmol/l jen 14 procent a 28 procent mělo hodnoty 1,8–2,5 mmol/l.

„Chtěl bych uzavřít, že vzhledem k prokázaným účinkům hypolipidemické léčby na aterosklerotické pláty a na ochranu myokardu při intervenčních výkonech hypolipidemika jednoznačně patří do intervenční kardiologie a jejich spektrum by mělo být nedílnou součástí našich terapeutických postupů,“ shrnul doc. Kovárník.


Kam až zajít v kardiologické ambulanci?

O zásady péče o vysoce rizikového pacienta po AKS v ordinaci ambulantního kardiologa se s auditoriem podělil MUDr. Jiří Veselý z EDUMED s. r. o. v Broumově, kterého v závěrečné diskusi doplňoval moderátor sympozia MUDr. Ivan Karel z Kardioambulance s. r. o. v Praze. Hned v úvodu MUDr. Veselý zdůraznil, že urgence při managementu dyslipidémie má své místo i v ambulantní praxi. „Hypolipidemická léčba není jednou z variant. Je to léčba, kterou musíme použít jako základ terapie. Navzdory pokrokům akutní a intervenční kardiologie není prognóza našich pacientů úplně dobrá. Ukazuje se, že riziko recidivy infarktu myokardu je nejvyšší v prvním roce po propuštění z nemocnice,“ uvedl MUDr. Veselý a doložil to na výsledcích observačního registru OACIS u téměř 8 000 pacientů po IM (Nakatani D. et al., Circ J 2013), kde byla křivka příhod nejstrmější právě v prvním roce.

Ačkoli statinové studie provedené v posledních deseti letech zahrnovaly pacienty na preventivní duální antiagregaci, přesto statiny přinesly těmto nemocným další, velmi významný benefit. „První rok je tedy doba, kterou bychom neměli promeškat,“ zdůraznil MUDr. Veselý a doplnil, že zprůchodnění tepny bohužel nevyřeší celý problém, tedy systémovou aterosklerózu. Ukazuje se, že tzv. non‑culprit léze, tedy léze, které nejsou zodpovědné za aktuální symptomatologii, jsou mnohem častější u pacientů s opakovanými IM (Varenhorst C et al., J Am Heart Assoc 2018). Rekurenci příhod může zabránit terapie, kde právě ta hypolipidemická je základem.

Stručný souhrn doporučení pro dlouhodobou péči o nemocné po IM (Ošťádal P et al., Cor Vasa 2019) poskytuje jasná a stručná doporučení, jak obsáhlou evidenci klinických studií aplikovat v praxi při každodenní péči o pacienty. „Důležité je opustit mnohé zažité postupy a zvyky a guidelines následovat,“ radí MUDr. Veselý. Co je klíčové? Pacient propuštěný po IM by měl být do tří dnů kontrolován svým praktickým lékařem, což bývá realizovatelné. MUDr. Veselý se domnívá, že v situacích, jako je epidemie COVID‑19, postačí alespoň telefonická konzultace a edukace pacienta o nutnosti další léčby. Další důležitý krok je, aby byl pacient nasměrován ke svému kardiologovi, případně internistovi, pokud není kardiolog dostupný nebo pokud má pacient více přidružených onemocnění. Časový odstup první návštěvy pacienta u kardiologa či internisty od dimise by měl být odvozen od míry jeho oběhové stability a závažnosti onemocnění. Ani u zcela stabilních pacientů by tento interval neměl překročit 30 dnů.

Nemocnému musí být co nejdříve nasazena vysoce intenzivní statinová léčba, specifikovaná jako 20–40 mg rosuvastatinu nebo 40–80 mg atorvastatinu. Kontrola lipidogramu by měla být provedena za čtyři až šest týdnů po příhodě, další potom se zaměřením na cílové hodnoty za tři měsíce, šest měsíců a dále při stabilizovaném stavu jednou ročně. Lipidogram by měl být navíc zkontrolován vždy za osm týdnů po úpravě hypolipidemické medikace. U všech pacientů po IM je cílová hodnota LDL‑C pod 1,4 mmol/l a současně je třeba dosáhnout snížení hodnot LDL‑C aspoň o 50 procent hodnot před léčbou. „Ideální je, aby byla maximální statinová léčba nasazena už na lůžkovém oddělení, významně to napomáhá rychlému managementu pacienta. Pokud budeme statiny titrovat od nízké dávky, samozřejmě prodloužíme dobu, za kterou bude pacient kompenzován, a to až dvojnásobně. V konečném důsledku jde o měsíce, v nichž je pacient připraven o benefity časné intenzivní léčby,“ varoval MUDr. Veselý. Dodal, že stěžejní je vytyčení cíle, protože bez něj lze léčit jen obtížně. Příkladem může být plán léčby pacienta, který prodělal IM v květnu 2020: léčba dyslipidémie bude vedena k cílovým hodnotám 1,2 mmol/l, neboť pacient je ve velmi vysokém KV riziku a jeho hodnoty před léčbou byly 2,40 mmol/l. Léčba hypertenze bude směřovat k cíli 120–129/70–79 mm Hg, pokud jej bude nemocný tolerovat. Duální antiagregační léčba by měla trvat do května 2021 v dávkách ASA 100 mg + ticagrelor 2× 90 mg a poté až do května 2024 v dávkách nižších (ASA 100 mg + ticagrelor 2× 60 mg).

„Pokud naši nemocní nedostanou plnou dávku statinů už v nemocnici, tak my jim ji prakticky hned navýšíme. Pokud už na plné dávce je, přidáváme po čtyřech týdnech ezetimib – můžeme sice čekat i déle, ale z mého pohledu je to zbytečné. Současně vedeme pacienty k důležitosti znát své hodnoty LDL cholesterolu,“ popsal svou praxi MUDr. Veselý a dodal, že pacient je ovšem jen jedna strana mince. Tou druhou je efektivní komunikace mezi nemocničními a ambulantními lékaři – do ambulance by měl pacient přicházet s naplánovanými cílovými hodnotami. O plánu léčby by měl být pacientem informován také praktický lékař. „Mám zkušenost, že ne všichni praktičtí lékaři jsou sžiti s novými cílovými hodnotami a mohou pak mít tendenci naši léčbu redukovat z obavy z příliš nízkých hodnot LDL cholesterolu. V každém případě je před námi všemi ještě velký kus práce, protože jak ukazuje studie EUROASPIRE, je jenom 20 procent pacientů léčeno plnou dávkou statinů,“ konstatoval MUDr. Veselý a doplnil, že efektivitu dosahování cílových hodnot může významně zlepšit nová léčba inhibitory PCSK9, která je v případě prokázaného aterosklerotického KV onemocnění indikována u pacientů, u nichž navzdory maximální konvenční terapii (atorvastatin 80 mg/rosuvastatin 40 mg, ezetimib 10 mg) přetrvávají hodnoty LDL‑C > 3 mmol/l.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Naši bližní peněžní

3. 12. 2021

Peníze jsou cokoli, co je prostředkem směny, nositelem hodnoty a účetní jednotkou. Penězi byly kousky bronzu, drahých kovů, perly, sůl, mušličky…