I cílená léčba u melanomu může mít dlouhodobý efekt

Asi u žádného solidního nádoru nedošlo v posledních několika letech k tak zásadním změnám jako u metastazujícího melanomu. Tam, kde ještě relativně nedávno byla jedinou možností chemoterapie (a to bez většího dopadu na prodloužení celkového přežití), se dnes uplatňuje cílená léčba i imunoterapie. O tom, jak se tento posun transformuje do lepšího osudu pacientů, se hovořilo i na kongresu Dermatologický update, který první březnový den proběhl v Praze.

Konference Dermatologický update si klade za cíl ve zhuštěné formě seznámit odbornou veřejnost s novinkami napříč oborem. Hned několik prezentací se zde týkalo dermatoonkologie, což odráží především rychlý vývoj v léčbě melanomu. Jednoho z těchto sdělení se ujal předseda České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, FCMA. Ten se blíže zaměřil na léčebné možnosti u nemocných s mutací BRAF V600. „Ještě před několika málo lety jsme pacientovi s metastatickým melanomem mohli nabídnout pouze chemoterapii dakarbazinem, a to aniž bychom sami byli přesvědčeni, že to má nějaký významný přínos. Dnes je situace úplně jiná. Máme léky, kterými nemocným můžeme významně pomoci, ať už jde o imunoterapii, nebo cílenou léčbu,“ řekl v úvodu.

Tento pohyb jde dvěma hlavními cestami. První z nich představuje imunoterapie založená na ovlivnění tzv. checkpointů, tedy kontrolních bodů protinádorové imunitní reakce. Největší význam zatím mají léky zacílené na protein PD‑1, respektive na jeho interakci s ligandem PD‑L1. „Díky těmto přípravkům je možné u významné části nemocných, až u poloviny, dosáhnout dlouhodobého účinku a prodloužit celkové přežití v řádu let,“ uvedl prof. Arenberger.

Efekt imunoterapie se však zpravidla dostavuje s odstupem a zdaleka ne u všech nemocných. To vytváří prostor pro druhý hlavní proud, a tím je cílená léčba zaměřená na signální dráhu BRAF. Ta je významně aktivovaná u nemocných s mutací BRAF V600, což podporuje trvalou proliferaci a růst nádorových buněk. Tato mutace se vyskytuje přibližně u poloviny pacientů s melanomem a sama o sobě je spojena s horší prognózou pacienta.

V současnosti je možné tuto dráhu terapeuticky zablokovat. Na úrovni mutace BRAF jsou k dispozici dva léky, vemurafenib a dabrafenib. Tyto inhibitory BRAF lékaře překvapily velmi rychlým nástupem účinku. V průběhu několika dnů, maximálně týdnů vedou k významnému ústupu metastatických ložisek. Ke zmenšení nádorové masy dochází až u 80 procent léčených, kritérií pro objektivní léčebnou odpověď dosahuje přibližně polovina nemocných. „Tato léčba je alespoň zpočátku velmi uspokojující jak pro klinika, tak pro pacienta. Můžete si připadat jako lékař, který eliminuje metastázy. Bohužel nádorová masa relativně rychle začne růst znovu,“ řekl prof. Arenberger. Většinou již během prvního roku pacienti přestávají na léčbu odpovídat, tomu odpovídá i křivka přežití.

Takový negativní průběh onemocnění významně oddaluje zablokování onkogenní dráhy na další úrovni – v oblasti MEK. To umožňují dva novější přípravky – trametinib a cobimetinib. Kombinovaná léčba inhibitory BRAF a MEK má významně lepší výsledky než monoterapie inhibitory BRAF. Zmíněné cílené léky se podle všeho budou používat pouze v kombinaci (vemurafenib s cobimetinibem a dabrafenib s tremetinibem), od monoterapie inhibitory BRAF se upouští. Tomu odpovídají i poslední platná doporučení.

Úhradové mechanismy však tento přelomový vývoj zatím nekopírují. Ideální by bylo zmíněné nové léčebné modality používat podle potřeb konkrétního pacienta, a to i v sekvenci.

„Léčba zacílená na mutaci BRAF má smysl v situaci, pokud nám nádor roste před očima a nemůžeme čekat, až případně zabere imunoterapie. Potřebovali bychom, abychom léky zasahující do dráhy BRAF mohli nasadit hned a případně později pokračovat imunoterapií. Podle současných úhradových mechanismů jsme ale postaveni před nepříjemnou volbu. Když se rozhodneme pro jednu z variant, tu další již nemůžeme použít – jde již o druhou linii a tam nové molekuly hrazeny nejsou. Musíme se rozhodnout buď pro mnohdy život zachraňující léčbu zaměřenou na BRAF, anebo pro imunoterapii, o níž nevíme, zda zrovna náš pacient na ni zareaguje.“

Kdo z duální inhibice BRAF a MEK profituje nejvíce

V další části prof. Arenberger ukázal, že duální inhibice BRAF a MEK u určité podskupiny nemocných nemusí znamenat jen časově omezené, překlenovací řešení. „Existuje skupina pacientů, kteří se léčí těmito inhibitory BRAF/MEK dlouhodobě, řádově několik let. Některé takové nemocné máme i u nás na klinice a v poslední době se daří identifikovat znaky, které takovou prolongovanou odpověď předpovídají.“

Vycházel přitom z dat ze studie COMBI‑d, jejíž první závěry byly prezentovány na zasedání ASCO v roce 2014. Šlo o studii s relativně jednoduchým designem, porovnávající kombinaci dabrafenib plus trametinib oproti monoterapii dabrafenibem. Bylo do ní zařazeno 423 dospělých pacientů s histologicky potvrzeným neresekovatelným melanomem stadia IIIC nebo IV s mutací BRAF V600. Primárním cílovým ukazatelem bylo PFS hodnocené zkoušejícím; sekundárními cíliovými ukazateli byly celkové přežití, podíl nemocných s léčebnou odpovědí, trvání odpovědi a bezpečnost.

Současné použití inhibitoru BRAF a inhibitoru MEK bylo oproti samotné inhibici BRAF superiorní jak ve smyslu prodloužení přežití bez progrese onemocnění, tak co do celkového přežití i počtu léčebných odpovědí. Tento posun přitom nebyl za cenu vyššího výskytu nežádoucích účinků – hodnocení kvality života dokonce vyznělo ve prospěch kombinace. Další analýza pak ukázala, že pozitivním prediktivním faktorem je normální LDH a také to, pokud nejsou metastázami zasaženy více než dva orgány. Takoví nemocní dopadali významně lépe jak z hlediska PFS, tak co do celkového přežití.

Na posledním zasedání ASCO v roce 2017 pak byla představena data hodnotící pětileté přežití. Šlo o prodloužení otevřené studie fáze II hodnotící dabrafenib s trametinibem u pacientů s BRAF mutovaným neresekovatelným nebo metastatickým melanomem. „Zatím se jedná o nejdelší dobu sledování jakékoli studie s kombinovanou léčbou inhibitoru BRAF a MEK a zároveň jediný údaj pětiletého přežití z randomizované studie fáze II nebo III u metastatického melanomu,“ řekl k tomu prof. Arenberger.

Z nemocných léčených dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně a trametinibem v dávce 2 mg jednou denně přežívalo pět let 28 procent. Na tuto léčbu odpověděly tři čtvrtiny nemocných.

I zde byla jako příznivý prediktivní faktor potvrzena normální koncentrace LDH. Z takových nemocných přežívalo pět let 45 procent. Tento podíl dosáhl 51 procent, pokud pacienti vykazovali normální LDH a zároveň metastázy nepostihly více než dva orgány.

„Tato data jsou pro naše nemocné určitě zajímavá. Podporují použití dabrafenibu a trametinibu jako léčebné možnosti, která může poskytnout dlouhodobé přežití pacientům s melanomem s mutací BRAF,“ řekl v závěru svého sdělení prof. Arenberger.

Zdroj: MT