I léčba růstovým hormonem naráží na problémy s adherencí

Řadu dnes stále častějších virtuálních konferencí a přednášek rozšířilo i sympozium s názvem „Víte, jak rostou? Adherence dětí léčených růstovým hormonem v ČR“, které pod záštitou společnosti Merck proběhlo 29. října. Přednášející se zaměřili nejen na léčbu růstovým hormonem, ale zejména na problematiku adherence k léčbě u dětských pacientů, která má oproti adherenci u dospělých určitá specifika. V porovnání se světem přesto patří v České republice adherence dětských pacientů k léčbě růstovým hormonem k těm nejlepším.

Růstový hormon produkovaný hypofýzou potřebují děti pro správný růst a dospělí pro kvalitní život. Pro léčbu se růstový hormon vyrábí tzv. rekombinantní technologií, což umožňuje jeho výrobu dle potřeby. Jedinou účinnou cestou pro jeho podání je injekce. Subkutánní aplikace je velmi snadná a zvládnou ji rodiče i starší děti. Aby léčba byla efektivní, je zapotřebí pravidelná aplikace léku – každý den večer před spaním. Optimálně má pak účinná léčba trvat až do ukončení růstového období dítěte. I zde ale samozřejmě platí, že léčba neúčinkuje, pokud ji pacient neužívá.

Adherence nejen u dětí je zásadní problém, kterému byla a stále je věnována značná pozornost. K nejčastěji zkoumaným nemocem v pediatrii, u kterých se hledají příčiny selhání léčby v kontextu s adherencí, patří astma, HIV/AIDS, epilepsie, diabetes a ADHD. Z výčtu jmenovaných chorob je zřejmé, že právě u nemocí dlouhodobých a chronických se po určité době začíná adherence stávat vážným problémem.

„Ambulance endokrinologa je z tohoto pohledu rizikové pracoviště, protože endokrinní poruchy mají chronický charakter, většina z nich má subakutní příznaky, vyžaduje dlouhodobou medikaci, a navíc zde obvykle dochází k časové prodlevě mezi vynecháním léčby a následnými obtížemi,“ vysvětlil prof. MUDr. Jan Lebl, CSc., z Pediatrické kliniky 2. LF UK a FN v Motole. V ordinaci dětského endokrinologa se navíc z hlediska adherence lékaři setkávají s příslušníky rizikových věkových skupin pacientů, mezi něž v pediatrii patří zejména adolescenti.

Dalším faktorem, který v dětské endokrinologii posiluje problém s adherencí, je fakt, že např. při léčbě diabetu, obezity a metabolických onemocnění jsou kromě medikace navíc předepisována dietní a režimová opatření, která jsou pro pacienta zpravidla nepopulární a představují významný zásah do života, což může dál komplikovat jeho adherenci.

Z pohledu lékařů pečujících o děti a mladé dospělé může být důvodů, které jejich pacienty vedou k non‑adherenci, celá řada a jejich odhalení není snadné. Na příkladu selhání léčby hypotyreózy po operačním odstranění štítné žlázy prof. Lebl ukázal, jak je důležité zamyslet se nad tím, co non‑adherenci způsobilo:

• pouhé zapomínání užívat léky,
• nebo skutečnost, že pacient se cítí subjektivně dobře v hypotyreóze,
• chce získat určitou výhodu nebo být litován,
• chce být zajímavý,
• nebo chce ukázat lékařům, že si s ním nedokáží poradit?

To vše jsou podle prof. Lebla roviny, o nichž lékař musí uvažovat, setkává‑li se s pacientem, který je non‑compliantní k léčbě. Samozřejmě často jde o směs motivů, ve kterých se ani pacient sám neorientuje.

Dlouhodobá medikace je vždy spojena s vysokým rizikem non‑adherence. Ze tří publikovaných studií (Haynes et al. 2002, Jay et al. 1984, Piette et al. 2005) je zřejmé, že non‑adherence při dlouhodobé medikaci často dosahuje 50 procent, někdy i více. „Ani při léčbě růstovým hormonem bohužel není adherence optimální. Předpokládá se, že úspěch léčby růstovým hormonem závisí na schopnosti pacienta v co nejvyšší možné míře respektovat léčebný režim, že je tedy propojena s úspěchem léčby. Současně víme, že odhady non‑adherence dosahují podle použité metody a definice 5–82 procent. Až 82 procent pacientů tedy vynechá některé dávky léku,“ zdůraznil prof. Lebl s tím, že jedna až dvě třetiny pacientů vynechají více než jednu dávku léku týdně, což už má prokazatelně významný dopad na účinek léčby a potvrzuje častý výskyt nízké adherence.

K odhalení non‑adherence existují v praxi čtyři základní způsoby:

• Self‑report – dotazníky, deníky, soukromý rozhovor – jsou snadné, ale nespolehlivé.
• Therapeutic drug monitoring (TDM) – sledování krevních koncentrací účinné látky, jejích metabolitů nebo biologických markerů, sledování fyziologických účinků léčby – je objektivní, ale nákladné, existuje riziko interference či metabolických výkyvů.
• Elektronická zařízení, která jednoznačně registrují podané dávky – jsou přesná, ale nákladná a často pro danou situaci nedostupná.
• Pick up/refill rates – sledování spotřeby léku podle počtu předepsaných nebo v lékárně odebraných balení, případně podle vrácených obalů – toto sledování je snadné, ale nemusí odpovídat množství skutečně podaného léku.

Adherence ve světle studií

Zejména analýzou dat o adherenci z databáze Easypod Connect a srovnáním situace v České republice oproti světu se ve své přednášce zabývala MUDr. Stanislava Koloušková, CSc., z Pediatrické kliniky 2. LF UK a FN v Motole. Jak připomněla, o adherenci jako takové se hovoří dlouho a totéž platí i o adherenci ve spojitosti s růstovým hormonem, který je v dostatečné míře k léčbě dostupný již déle než 30 let. Na problém non‑adherence i v této oblasti poukazuje řada prací.

Například data z roku 2008 jasně potvrzují omezení růstové rychlosti při vynechání dávek růstového hormonu. „Z údajů vidíme, že vynechají‑li děti dvě a více dávek za týden, růstová rychlost se velmi progresivně změní a efektivita léčby růstovým hormonem je pak víc než velmi diskutabilní,“ uvádí MUDr. Koloušková. Zásadní význam adherence ukazuje i další práce. Podle výsledků studie, která u 110 pacientů sledovala nedostatečnou adherenci k léčbě růstovým hormonem (Cutfield et al. 2011), je zřejmé, že non‑adherentní pacienti měli výrazně nižší růstovou rychlost (za dobu sledování 6–8 měsíců) ve srovnání s pacienty s vysokou adherencí. Za vysokou adherenci je přitom považováno, vynechá‑li pacient maximálně jednu dávku týdně, střední adherence označuje vynechání jedné až dvou dávek týdně a nízká adherence pak vynechání tří a více dávek léků za týden. „Výškový zisk u pacientů s vysokou adherencí, který je udáván ve směrodatných odchylkách, je poměrně vysoký. Naopak u pacientů, kteří vynechávají tři a více dávek týdně, se efekt léčby růstovým hormonem zcela ztrácí,“ popisuje lékařka.

Retrospektivní části studie první fáze studie ECOS (n = 596), v níž byli pacienti léčeni pomocí Easypodu (zařízení aplikující růstový hormon se zabudovanou pamětí), se zúčastnila řada států. ČR zde byla vysoce aktivní zemí s téměř 13procentním zastoupením pacientů. „Průměrný věk pacientů při zařazení do studie byl 9,6 roku, většina pacientů tedy byla prepubertálních, což je vzhledem k posuzování růstové rychlosti vysoce efektivní, neboť jak známo, s příchodem puberty se mění růstová rychlost a hodnocení nemusí být úplně objektivní,“ vysvětlila MUDr. Koloušková. Studie se účastnilo víc chlapců, což je u léčby růstovým hormonem obvyklé, protože u tohoto pohlaví je malý vzrůst pro rodinu více alarmující než u dívek.

Indikací k léčbě byl u 70 procent pacientů deficit růstového hormonu, z 19 procent se jednalo o děti, které se narodily menší, než by odpovídalo délce trvání těhotenství, devět procent bylo dívek s Turnerovým syndromem a ve zbylých třech procentech se jednalo o jiné diagnózy. Jak MUDr. Koloušková upozornila, důležitá je informace o tom, ve kterém stadiu dospívání (dle Tannera) se děti nacházely. Téměř 76 procent chlapců bylo prepubertálních nebo teprve v počátku puberty, u dívek to bylo dokonce 81 procent. Znamená to, že validita získaných dat je poměrně vysoká.

Všichni pacienti a jejich rodiny věděli, že daný aplikátor má paměť, ale nebyli informováni o tom, že data budou sledována. Po určité době léčby byly rodiny požádány, aby daly souhlas k tomu, že se s daty bude pracovat. Ti, kdo podepsali informovaný souhlas, byli zařazeni do studie. Za první tři měsíce se jednalo o 199 pacientů, u nichž byl medián compliance 94,5 procenta (s rozptylem mezi prvním a třetím kvartilem 82,4–98,8). Po dvouletém sledování byla analyzována dostupná data a vyhodnocena adherence. Medián klesl na 52,3 procenta (Q1 36,6 a Q3 81,7). „Z dat je zřejmé, že medián compliance od tří měsíců do dvou let po zahájení léčby velmi výrazně klesá. Pokračující analýza ukázala, že pacienti, kteří vynechali maximálně jednu dávku týdně, zcela výjimečně dvě, činili 63,4 procenta, což znamená, že téměř 40 procent pacientů porušovalo léčebný režim již v prvních třech měsících od zahájení léčby. To jsou alarmující data,“ upozornila MUDr. Koloušková.

Dále prezentovala data tentokrát prospektivní části studie, kdy pacienti již věděli, že se s daty bude pracovat, a byli na to opakovaně upozorňováni. Zde došlo ke zlepšení, velmi dobrou compliance mělo 81,5 procenta léčených, na rozdíl od předchozí retrospektivní části studie, kdy velmi dobrá adherence byla pouze 63,4 procenta. Až 82 procent pacientů občas vynechalo aplikaci růstového hormonu v prvních třech až čtyřech měsících, věděli sice, že data aplikátor ukládá, ale nevěděli, že budou následně analyzována. Lze tedy říci, že sledování adherence, tedy to, že pacienti věděli, že se s jejich adherentními daty bude pracovat, vedlo ke zlepšení adherence o 18,1 procenta.

Adherence závisí na délce léčby

Prezentovaná data z mezinárodního registru Easypod Connect zahrnující 10 650 pacientů porovnávala adherenci po půl roce, roce a dále v ročních intervalech až do šesti let od zahájení léčby. Jak v ČR, tak v mezinárodním registru dochází k postupnému poklesu adherence, nejhorších výsledků je dosaženo ve třetím roce od zahájení léčby, následně dochází ke zlepšení, ale výsledků v prvních měsících léčby se zcela nedosáhne. Při porovnání adherence po půl roce a po šesti letech léčby je zřejmé, že ČR patří k zemím, kde bylo dosaženo nejlepší adherence.

„Vzhledem k tomu, že všichni lékaři u nás s adherencí pracují a rodinám opakovaně problém vysvětlují, došlo ke zlepšení, ale původní adherence přesto dosaženo nebylo. Ve světě je trend zcela obdobný. Ve třetím roce léčby je adherence nejhorší a následně dochází k mírnému zlepšení. Možné vysvětlení při zlepšení adherence v průběhu studie je právě průkaz non‑adherence při stahování dat, což nepochybně donutí pacienty a jejich rodiny lépe spolupracovat,“ věří MUDr. Koloušková.

V porovnání se světem na tom v ČR nejsme vůbec špatně. Podle dat evropského registru dosahuje adherence v porovnání k délce léčby v ČR u pacientů, kteří souhlasili s elektronickým monitorováním léčby, 90 procent. Jen necelých deset procent pacientů vynechává dvě a více dávek léku týdně. Oproti tomu ve světě je tento poměr 80 ku 20 procentům. Známá práce z roku 2018 (Koledova E et al.), sledující podíl pacientů s adherencí nad 80 procent ve vztahu k délce léčby, ukazuje po třech měsících léčby tuto adherenci u 85 procent léčených, avšak po pěti letech léčby jí dosahuje pouze 28 procent pacientů. „Ačkoli i tato data potvrzují, že práce českých lékařů je v této oblasti velmi dobrá, údaje potvrzují, že čím déle je pacient léčen, tím horší je adherence. Dnes již ale máme metody, jak non‑adherenci pacientům prokázat, a můžeme s tímto problémem tedy snáze pracovat,“ dodává lékařka.

Adherence versus puberta

Obecně je známo, že pubertální období je velmi problematické u jakékoli dlouhodobé léčby. Děti hlídat a neustále jim nutnost užití léku připomínat znamená časté střety s pubertálními jedinci (viz graf).

I zde je ČR nad světovým průměrem. Přesto data potvrzují, že adherence, byť je ve srovnání se světem poměrně vysoká, od 14. roku věku významně klesá a spolupráce je výrazně narušena. S problematikou adherence dnes pracují endokrinologové stále častěji. Podle dat z databáze Easypod Connect ukazujících adherenci za posledních 12 měsíců (do září 2020) jsou výsledky dosahované v ČR v porovnání se 16 státy, které se tohoto sledování v rámci databáze Easypod Connect účastní, velmi dobré. O dobré práci lékařů svědčí podle MUDr. Kolouškové i data sledující celkovou adherenci. Zatímco v roce 2017 bylo v ČR téměř 20 procent pacientů, kteří vícekrát týdně vynechávali růstový hormon, podle posledních dat z letošního roku se dostáváme na hodnotu jen okolo deseti procent, což je povzbudivé.

Jak MUDr. Koloušková shrnula, adherence k léčbě růstovým hormonem záleží jednak na signifikantním zvýšení růstové rychlosti v prvních dvou letech léčby, protože pacienti se ujistí, že tato léčba je účinná. Jsou‑li děti starší než 14 let, adherence k léčbě výrazně klesá. „Sledování adherence pomocí elektronického přístroje přispívá k lepším výsledkům léčby. Analýza dat a dosažené růstové rychlosti s rodiči a dětmi zlepší spolupráci a často zamezí prohubování non‑compliance kvůli nedostatečnému dozoru. Pro nás lékaře z toho plyne, že budeme‑li znát adherenci, umožní nám to efektivně zpracovat růstová data a v budoucnu hodnotit efektivitu léčby ve vztahu k jednotlivým diagnózám. V současné době se významně prohlubují znalosti o růstu a typu růstové poruchy, proto přesná analýza růstu při dobré adherenci umožní posoudit efektivitu léčby u jiných diagnóz, než je pouhý deficit růstového hormonu,“ uzavřela MUDr. Koloušková.

Zdroj: MT