I spinaliom se dočkal vysoce účinné systémové léčby

Ještě donedávna nebyla pro mnoho pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým spinaliomem, kteří nemohou podstoupit kurativní chirurgickou excizi ani kurativní radioterapii, k dispozici efektivní systémová léčba. To se změnilo s příchodem anti‑PD‑1 protilátky cemiplimabu, který je v této indikaci prvním a zatím jediným schváleným přípravkem a jenž je od 1. ledna 2021 plně hrazen z veřejného zdravotního pojištění také v ČR.

Nejen o tom, jak významným přínosem je imunoterapie cemiplimabem pro tuzemské pacienty s tímto relativně vzácným, ale závažným nemelanomovým kožním nádorem (NMSC), se mohli koncem dubna dozvědět účastníci online dermatologického workshopu s příznačným názvem Nedávejme šanci spinaliomu.

Úvodem setkání připomněla MUDr. Ivana Krajsová, MBA, primářka Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, že NMSC tvoří velmi pestrou skupinu onemocnění – zejména proto, že mohou vzniknout z různých struktur kůže (buněk epidermis, koria, kožních adnex, vaziva, cévní i nervové pleteně). Jejich etiologie je multifaktoriální, ať už jde o expozici chemickým kancerogenům, ionizujícímu záření nebo UV záření. „Významnou roli v rozvoji NMSC sehrává také imunosupresivní léčba. Víme, že pacienti po transplantaci orgánů mají 30–80násobně vyšší riziko vzniku těchto malignit,“ uvedla přednášející a dodala, že k dalším rizikovým faktorům patří genetická predispozice (xeroderma pigmentosum, Gorlinův syndrom aj.) nebo nákaza onkogenními viry, jako jsou lidský papilomavirus (verukózní karcinom Buschkeho‑Löwensteina, aktinické keratózy, skvamózní karcinomy), lidský herpesvirus 8 (Kaposiho sarkom) či lidský polyomavirus Merkelových buněk (Merkelův karcinom). Taktéž je známo, že NMSC vznikají převážně ve vyšším věku, přičemž ke strmému nárůstu křivky incidence dochází okolo 60.–65. roku, a že ve větší míře postihují muže.

První místo mezi NMSC jednoznačně zaujímá bazaliom (bazocelulární karcinom, BCC). Podle MUDr. Krajsové je nejčastějším maligním nádorem vůbec a představuje 70–80 procent všech NMSC. „Jeho výhodou je, že metastazuje jen vzácně, může být však provázen lokálně invazivním a destruktivním růstem,“ poznamenala. Dalších 20–25 procent tvoří právě spinaliom (spinocelulární karcinom, skvamózní, SCC), poměr výskytu BCC ku SCC se přitom udává asi 4 : 1. Z ostatních závažnějších, ale spíše raritních NMSC je třeba zmínit vysoce agresivní Merkelův karcinom (mortalita 3násobně vyšší než u maligního melanomu), Kaposiho sarkom, kožní lymfomy, adnexální karcinomy či dermatofibrosarkom.

Když chirurgie a radioterapie nestačí…

Co se týká spinaliomu, druhého nejvýznamnějšího maligního kožního nádoru, incidence je v ČR uváděna společně s bazaliomem pod diagnózou C44 – v roce 2018 bylo hlášeno 268 nových případů na 100 000 obyvatel, absolutní počty odpovídaly 28 520 pacientům (cca přes 7 000 spinaliomů) a 557 úmrtím. „Spinaliom se vyskytuje dvojnásobně až trojnásobně častěji u mužů, rizikové faktory jsou stejné jako u jiných kožních nádorů, zásadnější roli ovšem hraje infekce HPV a chronické zánětlivé změny nebo radiační dermatitida,“ upozornila MUDr. Krajsová s tím, že až 80 procent primárních spinaliomů vzniká na hlavě a krku, tedy na místech dlouhodobě vystavených UV záření, sekundární SCC pak z chronických píštělí a vředů.

Z hlediska léčby spinaliomu má být stejně jako u bazaliomu zvažována na prvním místě chirurgická excize, nicméně s větším zajišťovacím lemem zdravé tkáně – konkrétně 4 až 6 mm u SCC s nízkým rizikem a 5 až 10 mm s vysokým rizikem. Mezi vysoce rizikové se řadí mj. nádory větší než 2 cm, s tloušťkou nad 6 mm, s šířením perineurálním nebo do podkožního tuku, málo diferencované či se známkami desmoplazie, přičemž u excizí s lemem pod 6 mm je třeba doplnit reexcizi. „Pokud pacient není vhodný k chirurgickému zákroku z důvodu lokálně pokročilého SCC, četných komorbidit, možného poškození funkce operované oblasti nebo tuto léčbu zkrátka odmítne, nabízí se jako alternativa radioterapie. Doporučované celkové dávky činí 45–60 Gy,“ uvedla MUDr. Krajsová.

Závěrem dodala, že většina BCC i SCC je plně léčitelná konvenčními chirurgickými postupy či radioterapií. U určité části nemocných však nejsou tyto metody vhodné kvůli rozsahu a lokalizaci nádoru nebo jejich celkovému stavu a komorbiditám, proto je nutné zvážit systémovou léčbu. Pokud jde o chemoterapii, u žádného z režimů nebylo prokázáno prodloužení celkového přežití pacientů s lokálně pokročilým či metastazujícím NMSC. „V cílené léčbě bazaliomu je, jak víme, využívána inhibice hedgehog signální dráhy. Nicméně intenzivní výzkum v posledních letech umožnil rozvoj nových léčebných postupů, zejména v oblasti imunoterapie, kdy checkpoint inhibitory potvrdily účinnost u melanomu, Merkelova karcinomu a následně také u spinaliomu,“ konstatovala MUDr. Krajsová s tím, že u kožního SCC byla schválena anti‑PD‑1 protilátka cemiplimab.

… pomůže imunoterapie cemiplimabem

Právě cemiplimabu, který je v monoterapii indikován k léčbě metastatického nebo lokálně pokročilého spinaliomu u dospělých pacientů nevhodných ke kurativní chirurgické excizi či radioterapii, se podrobněji věnovali další přednášející. MUDr. Marek Pásek z Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha, v této souvislosti podotkl, že v ČR je cemiplimab plně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění od 1. ledna 2021. Doporučena je dávka 350 mg každé tři týdny formou intravenózní infuze podávané po dobu 30 minut, léčba přitom může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

Jak dále mj. zdůraznil, incidence spinaliomu narůstá meziročně o dvě až čtyři procenta a mortalita v důsledku tohoto NMSC se pohybuje mezi dvěma a třemi procenty, zodpovídá však za zhruba pětinu všech úmrtí na kožní nádory. Míra pětiletého přežití se u pacientů s běžným primárním SCC pohybuje okolo 88 procent u žen a 82 procent u mužů, v případě pokročilého SCC je to však jen 64, respektive 51 procent. „Pro klinickou praxi je důležité zaměřit se na nemocné s vysoce rizikovým primárním spinaliomem, který u více než poloviny z nich přechází do stadia lokálně pokročilého, potažmo metastatického – nejčastěji z důvodu nekompletní excize nebo nesprávně zvolené topické terapie,“ uvedl MUDr. Pásek. Z rizikových faktorů pro lokální rekurenci nebo diseminaci kožního SCC upozornil na již léčený nebo relabující spinaliom, průměr nad 2 cm, perineurální invazi, nízkou diferenciaci, lokalizaci na ušním boltci nebo rtu, vznik v jizvě, při imunosupresi a také na hloubku invaze nad 6 mm či přes podkožní tuk.

Pokud jde o systémovou imunoterapii spinaliomu, MUDr. Pásek připomněl nejnovější data (k 11. říjnu 2020) z otevřené nerandomizované multicentrické klinické studie fáze II EMPOWER‑CSSC‑1, kterou tvořily tři skupiny dospělých pacientů – 59 osob s metastatickým kožním SCC (postižení uzlin nebo vzdálené metastázy), respektive 78 s lokálně pokročilým SCC léčených cemiplimabem v dávce 3 mg/kg i.v. každé dva týdny po dobu 96 týdnů (skupina 1, respektive 2), nebo 56 osob s metastatickým SCC léčených cemiplimabem v dávce 350 mg i.v. každé tři týdny po dobu 54 týdnů (skupina 3). Primárním cílem byla objektivní odpověď na léčbu, k sekundárním cílům se řadily např. doba trvání odpovědi (DOR), durable disease control rate, přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS) nebo bezpečnost. „Co se týká základních charakteristik celé studijní populace, medián věku činil 72 let, což je zhruba o 10 až 15 let více než u jedinců s maligním melanomem, a přes 80 procent tvořili muži. Zhruba u dvou třetin byl primární spinaliom lokalizován v oblasti hlavy a krku, metastatické postižení bylo přítomno u 60 procent pacientů a přibližně 66 procent doposud nebylo léčeno,“ uvedl MUDr. Pásek s tím, že medián trvání expozice cemiplimabu byl 51,1 týdne a medián podaných dávek 18.

„Z hlediska primárního cíle jsou výsledky velmi dobré, neboť míra objektivní léčebné odpovědi se napříč jednotlivými skupinami pohybovala mezi 44,9 až 50,8 procenta, pro celý soubor pak byla 47,2 procenta,“ komentoval přednášející a upřesnil, že kompletní, respektive parciální odpovědi dosáhlo 17,1, respektive 30,1 procenta. U takřka tří čtvrtin jedinců byla zaznamenána míra kontroly choroby, medián DOR ani OS nebyl v době „cut‑off“ dosažen. Pro celou sledovanou populaci činil předpokládaný medián PFS 18,4 měsíce, předpokládaná pravděpodobnost PFS ve 2 letech 46,9 procenta, OS ve 2 letech 73,1 procenta a probíhající léčebné odpovědi ve 2, respektive 3 letech 72,8, respektive 63,8 procenta. „Taková data jsme u systémové léčby spinaliomu dosud neviděli,“ komentoval MUDr. Pásek. Jak dále poznamenal, léčba cemiplimabem byla dobře tolerována. Nežádoucí účinky se sice vyskytly takřka u všech nemocných, což je obecně pro anti‑PD‑1 terapii jakýkoli kožních nádorů běžné, nicméně pouze 17 procent z nich bylo závažnosti stupně ≥ 3 a jen desetina pacientů musela léčbu přerušit. „Je to opravdu velké překvapení, protože se jedná o populaci výrazně starší, než je tomu u maligního melanomu, a zatíženou větším množstvím komorbidit. Obecně jsme tedy čekali, že míra tolerance cemiplimabu nebude tak dobrá,“ dodal přednášející.

Kazuistiky z reálné praxe ČR

Fakt, že cemiplimab je u nemocných ve vyšším věku a s pokročilým kožním SCC vysoce efektivní a bezpečný, MUDr. Pásek nakonec doložil na dvou klinických případech ze své praxe.

Čtyři recidivy spinaliomu v jizvě po opakované excizi

V první kazuistice se jednalo o 79letého muže s celkem běžnou osobní anamnézou, jenž měl ale rozsáhlé aktinické poškození na kalvě v terénu mužské androgenní alopecie. Kromě toho, že v letech 2017 až 2019 prodělal několik excizí NMSC vyskytujících se v různých částech hlavy a také na levé paži, největší komplikací pro něj byl dobře diferencovaný spinaliom v oblasti kalvy parietálně vpravo. Ten byl diagnostikován v lednu 2016, kompletně odstraněn a posléze pacient absolvoval lokální fotodynamickou terapii. Již v červnu se však v jizvě objevila první recidiva (středně až nízce diferencovaný SCC, kompletní excize), o rok později druhá recidiva (středně diferencovaný SCC, kompletní excize) a po zhruba roce, tedy v srpnu 2018, třetí recidiva spinaliomu (středně diferencovaný SCC), který se však nepodařilo zcela odstranit. „S pacientem jsme se domluvili na ‚off‑label‘ systémové chemoprevenci acitretinem, kterou si hradil z vlastních zdrojů, a dále jsme u něj indikovali adjuvantní radioterapii jizvy v celkové dávce 51 Gy. Nicméně v březnu loňského roku došlo již ke čtvrté recidivě, opět ve stejné lokalizaci, což byl šok nejen pro pacienta, ale i pro nás,“ konstatoval MUDr. Pásek.

Podle usnesení multidisciplinárního týmu byly vyčerpány všechny možnosti konvenční terapie a nasazení chemoterapie nebylo vhodné vzhledem k toxicitě a nízké účinnosti. Proto byla v květnu 2020 přes paragraf 16 zahájena terapie cemiplimabem. „Po třinácti dávkách byla v dubnu letošního roku zhodnocena léčebná odpověď jako parciální remise, neboť byla zaznamenána regrese nádoru o 60 procent. Podle celotělového CT vyšetření a magnetické rezonance hlavy je muž bez známek regionálních či vzdálených ložisek a doposud bez nežádoucích účinků terapie. Míra tolerance cemiplimabu po roce podávání je opravdu velmi dobrá,“ shrnul MUDr. Pásek.

Lokoregionálně pokročilý spinaliom na dolních končetinách

Poté prezentoval kazuistiku 70leté ženy s nádorovou duplicitou v osobní anamnéze, která v roce 2018 prodělala kompletní resekci sigmatu pro stenózující adenokarcinom (bez průkazu lokální recidivy či lymfadenopatie). Loni v dubnu u ní byly na obou dolních končetinách diagnostikovány rozsáhlé lokoregionálně pokročilé kožní SCC. „Nález jsme konzultovali v rámci multioborového týmu, přičemž z pohledu chirurgického řešení připadala v úvahu pouze amputace dolních končetin. Proto byla indikována paliativní radioterapie tumoru na levém bérci, mezitím bohužel nastala výrazná progrese spinaliomu na bérci pravém,“ popsal MUDr. Pásek s tím, že z hlediska dalších terapeutických možností se jako nejlepší volba jevilo podání anti‑PD‑1 protilátky, ev. s následnou radioterapií. „Dispenzarizující onkolog neměl k nasazení léčby cemiplimabem žádné námitky, protože nádorová duplicita již byla 2,5 roku v remisi a nejednalo se tehdy o pokročilý karcinom,“ vysvětlil přednášející. Terapie cemiplimabem byla díky paragrafu 16 zahájena v červenci 2020, na levé končetině přitom byla po dvou dávkách zaznamenána výrazná parciální regrese spinaliomu o cca 40 až 50 procent, avšak na pravé končetině zhruba stejně velká progrese. „Zatím jsme tedy dosáhli tzv. smíšené odpovědi, u tumoru na pravém bérci jsme indikovali paliativní ozařování a pacientka pokračuje v léčbě cemiplimabem,“ dodal MUDr. Pásek a apeloval na kolegy dermatology, aby se nebáli tuto moderní systémovou imunoterapii využít.

Spinaliom v oblasti kalvy s diseminací do plic

První zkušenosti s cemiplimabem u metastatického kožního SCC na dvou kazuistikách dokumentoval také MUDr. Ondřej Kodet, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN. Nejprve představil příběh 85letého muže, který prodělal opakované tranzitorní ischemické ataky, léčil se s hypertenzí a benigní hyperplazií prostaty. „Na našem pracovišti byl poprvé vyšetřen začátkem roku 2015 pro relativně dobře diferencovaný, ale ulcerativní tumor v oblasti levé poloviny kalvy. Biopsie potvrdila, že se jednalo o dobře diferencovaný spinaliom, jenž byl řešen radikální excizí s následným krytím volným kožním transplantátem,“ uvedl s tím, že o dva roky později se u pacienta objevil další drobný kožní SCC za levým uchem, pro který opět podstoupil radikální excizi.

Na další kontrolu se však dostavil až v prosinci 2019, kdy byl již patrný progredující nodul v pravé polovině hlavy (první známky pozoroval v září), podle biopsie šlo o nízce diferencovaný spinaliom. V březnu loňského roku nemocný absolvoval CT vyšetření, které prokázalo solidní formaci o velikosti 60 × 44 × 46 mm s malou centrální nekrózou, oboustrannou krční lymfadenopatii a metastatické ložisko v pravém dolním plicním laloku. „Bioptické vyšetření pro verifikaci plicního nálezu a zjištění, zda se nejedná o nádorovou duplicitu, nemocný odmítl,“ poznamenal MUDr. Kodet a dodal, že léčba cemiplimabem na paragraf 16 byla nasazena začátkem dubna 2020. Poměrně rychle, po sedmi dávkách, byla zaznamenána regrese nálezu, přičemž došlo ke kompletnímu vymizení primárního nádoru i krční lymfadenopatie a metastáza v plicích byla podle CT vyšetření považována za stabilní. „Pacient se cítil dobře, podávání cemiplimabu snášel bez komplikací a nežádoucích účinků. Při poslední kontrole letos v lednu byl kožní nález naprosto klidný – až překvapivě –, nebyly patrny žádné jasné známky krční lymfadenopatie. S anti‑PD‑1 terapií jsme bohužel přestali v listopadu loňského roku vzhledem k progredující psychické zátěži a rozvoji endogenních depresí, kdy si muž již další léčbu nepřál. Aktuálně se mu však daří dobře a je v remisi primárního nádoru se stabilní plicní metastázou,“ uzavřel MUDr. Kodet.

Progredující metastatický spinaliom v oblasti genitálu

Druhá kazuistika se týkala 74letého muže, který se léčil s hypertenzí a chronickou obstrukční plicní nemocí a jenž byl dlouhodobě sledován na ORL pro maxilární polypy, v roce 2006 pak prodělal exstirpaci polypu tlustého střeva (histologicky verifikovaný adenom). Jeho onkologická anamnéza byla o dost bohatší než v předchozím případě. Od prosince 2017 postupně absolvoval totální cirkumcizi pro invazivní dobře diferencovaný rohovějící SCC předkožky, recirkumcizi pro recidivu spinaliomu, parciální amputaci penisu, lymfadenektomii v oblasti pravého (potvrzeno metastatické postižení ve 3 uzlinách) i levého třísla (bez metastatického postižení). V březnu až červenci 2019 pacient podstoupil pět cyklů adjuvantní chemoterapie cisplatinou s 5‑fluorouracilem, nicméně pro další uzlinový relaps v pravé inguině byla indikována opakovaná radikální lymfadenektomie (metastatické postižení ve 4 ze 7 uzlin). „Následně jeho stav znovu progredoval, podstoupil bilaterální pánevní lymfadenektomii, PET/CT vyšetření v lednu loňského roku prokázalo mnohočetné podkožní a uzlinové metastázy v oblasti pravého třísla a stehenního svalstva. Indikovaná konkomitantní radiochemoterapie musela být v září ukončena z důvodu recidivy nálezu a průkazu drobnějších kavitovaných plicních metastáz. Nemocný byl poté předán z urologické kliniky na naše pracoviště pro vyčerpání terapeutických možností, tedy po selhání radikálního chirurgického přístupu, chemoterapie i radioterapie,“ vysvětlil MUDr. Kodet.

Restagingové CT vyšetření v lednu 2021 potvrdilo vícečetná ložiska v plicním parenchymu, nově se objevily vícečetné noduly v podkoží pravého stehna, gluteální krajiny vpravo a nadbřišku. Rovněž došlo k progresi rozsáhlé exulcerace v oblasti pravého třísla a mediálního stehna až do hráze, k prosáknutí skrota a pravého stehna, odhalena byla i pánevní parailická lymfadenopatie a lymfadenopatie v levé inguině. V krevním obraze byla patrna mírná anémie a leukocytóza, biochemický nález byl jinak relativně v normě. „Terapii cemiplimabem pacient zahájil letos v lednu. Při poslední kontrole začátkem dubna byl celkově zlepšen včetně krevních a biochemických parametrů, postupně snižuje dávky analgetik a léčbu toleruje bez obtíží. Podle kontrolního CT snímku je evidentní vymizení plicních ložisek a metastatického postižení pravého stehna, přetrvává zvětšená uzlina vpravo parailicky,“ dodal MUDr. Kodet.

Závěrem svého vystoupení zdůraznil, že ačkoli byla u obou nemocných s metastatickým spinaliomem podávána anti‑PD‑1 terapie zatím jen poměrně krátkou dobu, přinesla již velice dobrý efekt. „Je skutečně zřejmé, že cemiplimab je v léčbě nejen SCC kůže, ale obecně dlaždicobuněčných karcinomů revolučním přípravkem,“ uzavřel MUDr. Kodet.

Metastatický spinaliom v oblasti glandula parotis

Své zkušenosti s využitím cemiplimabu představila také MUDr. Simona Michalčová z Kožního oddělení FN Ostrava. Jednalo se o 76letého muže, velmi aktivního důchodce, který byl bez závažných komorbidit a jenž v roce 2008 podstoupil nefrektomii pro karcinom ledviny vpravo. V říjnu 2016 u něj byl diagnostikován smíšený spinobazocelulární karcinom v oblasti levé aurikuly, který byl excidován a kryt dermoepidermálním štěpem. Zhruba o půl roku později došlo k recidivě a následné excizi a reexcizi spinaliomu. „Předloni v říjnu si všiml nebolestivého otoku dolní levé čelisti. Indikované CT vyšetření hlavy a krku odhalilo přítomnost tumorózní expanze v oblasti glandula parotis a lymfadenopatii krku vlevo. Biopsie posléze potvrdila metastázy spinaliomu,“ konstatovala MUDr. Michalčová. Multidisciplinární tým doporučil radioterapii, kterou pacient podstoupil od prosince 2019 do ledna 2020 (celkem 25 frakcí) a jež vedla ke klinické regresi nálezu. Po ukončení této léčby měl v březnu absolvovat kontrolní CT vyšetření hlavy a krku, to však bylo kvůli pandemii COVID‑19 zrušeno a přeloženo až na červenec, kdy byla bohužel potvrzena progrese onemocnění. Patologická masa v oblasti příušní žlázy zasahovala až ke zvukovodu, ventrálně do tváře, pod kývač, mediálně k cévnímu svazku a dorzálně do šíjových svalů. Objevila se i další nová ložiska temporálně, na krku, pod jazylkou, tyroidní chrupavkou a také v apexu pravé plíce.

„Vzhledem k rozsahu ložiska v oblasti příušní žlázy byl pacient inoperabilní – radikalita nebyla zaručena, navíc by byl chirurgický zákrok mutilující. Proto jsme na paragraf 16 zažádali o léčbu cemipilmabem pro metastatický inoperabilní spinaliom a vyčerpanou možnost radioterapie,“ vysvětlila MUDr. Michalčová s tím, že terapie cemiplimabem byla zahájena loni v září. „Již po první aplikaci zmizely čtyři metastázy ze šesti a zůstaly pouze dva drobné noduly na krku vlevo. Po třetí dávce pak nebyl hmatný ani jeden z podkožních uzlíčků,“ dodala. Doposud bylo pacientovi podáno 11 infuzí cemiplimabu, přičemž poslední celotělové CT vyšetření z března 2021 prokázalo, že patologická masa v oblasti glandula parotis vlevo je stacionární a že nejsou žádná metastatická ložiska. Po celou dobu léčby cemiplimabem byl nemocný bez nežádoucích účinků a bez jakýchkoli odchylek v krevním obraze a biochemii

Zdroj: MT