I u obtížně léčitelných nádorů dochází k posunu

Nedávno proběhlý virtuální kongres Evropské společnosti klinické onkologie zaměřený na nádory gastrointestinálního traktu (ESMO GI meeting 2021) reflektoval nejnovější poznatky v této části onkologie. Součástí jeho programu bylo i sympozium společnosti Servier věnované dvěma obtížně léčitelným onkologickým onemocněním – cholangiokarcinomu a karcinomu pankreatu.

První sdělení se týkalo cholangiokarcinomů, relativně vzácné skupiny nádorů vznikajících z cholangiocytů. Obecně platí, že prognóza těchto malignit není dobrá. Zásadní podíl na této skutečnosti má pozdní diagnóza. Naději na delší dobu přežití mají pouze pacienti s časně diagnostikovaným, chirurgicky řešitelným nádorem, těch je ale jen menší část.

Příležitost pro personalizovanou medicínu

Zároveň však cholangiokarcinom představuje onemocnění, v jehož léčbě dochází k rychlým změnám. U značné části nemocných je přítomna některá z molekulárněpatologických charakteristik, které lze ovlivnit cílenou léčbou, a tak je zde velký potenciál uplatnění konceptu personalizované medicíny.

O tomto vývoji na sympoziu hovořil prof. John Bridgewater (UCL Cancer Institute, Londýn, Velká Británie). Ten se ve svém sdělení blíže zaměřil na mutace genu pro enzym izocitrátdehydrogenázu 1 a 2 – IDH1/2. „Jde o faktor, který podporuje kancerogenezi napříč různými nádory,“ popsal s tím, že tyto aberace jsou poměrně dobře popsány v neuroonkologii, nacházejí se u většiny astrocytomů, oligodendrogliomů, oligoastrocytomů a sekundárních glioblastomů. V hematoonkologii jsou přítomny u některých leukémií. Následně se prokázal jejich význam právě u cholangiokarcinomu, kde vedou k hypermetylaci promotorů mnoha genů.

Přibývají poznatky o tom, kolika nemocných se tato charakteristika týká. „Mutace IDH1 je relativně častá u nemocných s cholangiokarcinomem s intrahepatální lokalizací, kde může být přítomna až u pětiny nádorů. Zastoupení mutace v genu IDH2 je vyrovnanější z hlediska lokalizace, vyskytuje se i u nádorů mimo játra, celkově je ale vzácnější,“ vysvětlil prof. Bridgewater.

Přítomnost této aberace má dnes již zcela reálné konsekvence – lze se na ni zaměřit cílenou léčbou. Klinickým zkoušením prochází inhibitor IDH1 ivosidenib. V této souvislosti zmínil prof. Bridgewater studii ClarlDHy, publikovanou loni v časopise Lancet Oncology. Šlo o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studii třetí fáze. Vstoupili do ní pacienti s histologicky potvrzeným IDH1 mutovaným pokročilým cholangiokarcinomem. U všech nemocných již došlo k progresi na předchozí léčbě a byli v dobrém výkonnostním stavu (ECOG skóre 0 nebo 1). Celkem 185 pacientů bylo randomizovaně rozděleno v poměru 2 : 1 buď k podávání ivosidenibu, nebo placeba. Design studie povoloval přechod z placeba na ivosidenib po radiologickém potvrzení progrese.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění. „Zde byl dokumentován dramatický rozdíl ve prospěch ivosidenibu s poměrem rizik 0,37,“ komentoval prof. Bridgewater. Při léčbě ivosidenibem dosáhl medián PFS 2,7 měsíce, zatímco při využití placeba to bylo 1,4 měsíce (p < 0,0001).

Nejčastějším nežádoucím účinkem byl ascites, který byl dokumentován srovnatelně v obou skupinách u sedmi procent nemocných. Závažné nežádoucí účinky byly zaznamenány u 30 procent pacientů léčených ivosidenibem a u 22 procent nemocných z kontrolní skupiny. Podle prof. Bridgewatera ivosidenib představuje relativně bezpečnou terapeutickou modalitu, která potvrdila u IDH1 mutovaného cholangiokarcinomu svůj potenciál.

Naděje do budoucna může dávat kombinace tohoto léku s imunoterapií. Zde je ale ještě příliš nejasného. „Zatím se zdá, že IDH pozitivní nádory jsou imunitně spíše méně aktivní, například vykazují signifikantně nižší expresi PD‑L1,“ uvedl prof. Bridgewater.

[Ivosidenib (TIBSOVO) byl na konci srpna schválen americkým regulačním úřadem FDA jako první cílená terapie pro předléčené nemocné s IDH1 mutovaným cholangiokarcinomem. pozn. red.]

Karcinom pankreatu – není prostor na terapeutický nihilismus

Druhým nádorem, na který se během sympozia soustředila pozornost virtuálního auditoria, byl karcinom pankreatu. V této části programu se prof. Gerald Prager z Lékařské univerzity ve Vídni mimo jiné zaměřil na otázku, kteří nemocní se zhoubným nádorem slinivky břišní mají šanci na dlouhodobé přežití. Upozornil na to, že karcinom pankreatu bývá z hlediska všeobecného povědomí poněkud upozaděn. Ve skutečnosti ale jde ve vyspělých zemích o třetí příčinu úmrtí z důvodu onkologické diagnózy a velmi pravděpodobně bude brzy na místě druhém. „U jiných nádorů se nám podařilo zlepšit záchyt i výsledky léčby, což se u karcinomu pankreatu daří jen velmi omezeně,“ připustil prof. Prager s tím, že tento stav je dán už nepříznivými biologickými charakteristikami tohoto onemocnění.

Přesto ani zde není podle prof. Pragera prostor pro terapeutický nihilismus. „I u tohoto nádoru dochází k pozitivním změnám, i když pomalejším, než bychom si všichni přáli. Teprve letos podle organizace PanCAN (Pancreatic Cancer Action Network) podíl nemocných, kteří přežívají pět let, dosáhl dvojciferného čísla – zatím jde o deset procent pacientů.“

Prof. Prager se zastavil u stávajícího algoritmu léčby metastazujícího karcinomu pankreatu. Aktuální guidelines ESMO v první linii léčby při PS 0 a 1 připouštějí jak režim FOLFIRINOX, tak gemcitabin plus nab‑paklitaxel. „Z hlediska účinnosti není mezi oběma modalitami významný rozdíl, volíme mezi nimi na základě předpokládané toxicity s ohledem na individuální preference nemocných. Režim gemcitabin plus nab‑paklitaxel osobně preferuji u starších nemocných.“

Při PS 2 a/nebo zvýšené koncentraci bilirubinu je doporučen gemcitabin v monoterapii, u PS 3–4 či u nemocných se závažnými komorbiditami je doporučena podpůrná péče (best supportive care).

Jaká je role léčby druhé linie?

„Víme, že léčba druhé linie zlepšuje prognózu a stále více nemocných je v dostatečně dobrém stavu na to, aby ji podstoupili,“ uvedl prof. Prager a pokračoval: „Výběr konkrétního režimu závisí především na volbě terapie v linii první. U nemocných, kteří byli předléčeni gemcitabinem, ať už v monoterapii, nebo v kombinaci s nab‑paklitaxelem, je možné volit režim FOLFOX, u nemocných léčených trojkombinací FOLFIRINOX pokračovat režimem založeným na gemcitabinu.“

Podle prof. Pragera však i zde přetrvávají některé nejasnosti: „Platí to i pro poněkud nesourodá data pro využití oxaliplatiny v druhé linii u gemcitabin refrakterních pacientů. Studie CONCO‑003 byla pozitivní, studie Pancreox tento benefit neprokázala.“

Novou možnost s oporou v datech z klinických studií představuje lipozomální irinotekan (přípravek Onivyde). Ten je v indikaci předléčeného metastazujícího onemocnění obsažen i v platných guidelines ESMO a NCCN pro léčbu karcinomu pankreatu. Jde o léčivý přípravek obsahující účinnou látku irinotekan, který je upraven do pegylované lipozomální formy. Tento proces využívá technologicky inovativní nosič, který chrání účinnou látku před předčasným rozkladem v organismu. Prodlužuje cirkulaci endokapsulovaného irinotekanu v plazmě. „To vede k prodloužení efektivního poločasu účinné substance, kterou je v tomto případě SN‑38, což je vlastně aktivní metabolit irinotekanu,“ vysvětlil prof. Prager s tím, že se tak zvyšuje depozice léčiva v nádoru, a tedy expozice nádorových buněk irinotekanu. Takové zadržení léčiva v nádorové tkáni zároveň snižuje systémovou toxicitu.

Schválení tohoto léku je založeno mimo jiné na studii NAPOLI‑1, ve které se prokázal efekt na prodloužení celkového přežití (Wang‑Gillam et al., Lancet 2016). Jednalo se o randomizovanou, multicentrickou otevřenou studii fáze III, do které bylo zařazeno 417 pacientů. Třetina z nich už absolvovala dvě a více linií léčby, šlo tedy o značně předléčené nemocné.

Ve studii byl porovnáván lipozomální pegylovaný irinotekan v kombinaci s 5‑fluorouracilem a leukovorinem oproti léčbě založené pouze na 5‑fluorouracilu a leukovorinu. Medián celkového přežití (primární cílový ukazatel) byl při přidání lipozomálního irinotekanu 6,1 měsíce, v kontrolní skupině pak 4,2 měsíce (HR = 0,67, p = 0,01). Stejně tak byl léčebný režim s inovovaným irinotekanem superiorní při hodnocení PFS (4,5 měsíce versus 3,1 měsíce), podílu léčebných odpovědí (16 % vs. 1 %) nebo dynamiky markeru CA 19‑9. Benefit léčby lipozomálním irinotekanem se projevil napříč předem definovanými skupinami.

V rameni s lipozomálním pegylovaným irinotekanem bylo dokumentováno více nežádoucích účinků stupně tři a čtyři. Především se jednalo o neutropenii, únavu a průjem, tedy podobné spektrum komplikací, které doprovázejí léčbu běžným irinotekanem. „Z hlediska pacientů je ale mimořádně podstatné, že kvalita života byla v porovnání s kontrolní větví zachována. Při hodnocení v šestém a dvanáctém týdnu nedošlo ke klinicky významnému zhoršení tohoto parametru,“ řekl prof. Prager.

Reálná klinická praxe není se závěry studie v rozporu

Podle dat z reálné klinické praxe z pracoviště prof. Pragera celkové přežití u nemocných s karcinomem pankreatu roste. Z kohorty nemocných s pokročilým, resp. metastatickým karcinomem pankreatu léčených v letech 2011 až 2013 přežilo dva roky osm procent, z kohorty léčené v letech 2014 až 2017 už 17 procent pacientů. Léčbu druhé linie podle této analýzy podstupují dvě třetiny nemocných (a z nich již třicet procent dostalo režim zahrnující lipozomální irinotekan).

Tato data z reálné klinické praxe nejsou v rozporu se závěry uvedené studie, jak prof. Prager ukázal na analýze, jež se týkala nemocných s karcinomem pankreatu, kteří podstoupili terapii druhé linie. Pacientům léčeným lipozomálním irinotekanem byli přiřazeni nemocní se stejnými klinickými charakteristikami, jimž byla podávána oxaliplatina a fluoropyrimid. Po čtyřech měsících léčby druhé linie bylo 60 procent nemocných léčených lipozomálním irinotekanem bez progrese, u pacientů léčeným oxaliplatinou a fluoropyrimidem to bylo 35 procent. „Tato naše práce rovněž potvrzuje některé příznivé prediktivní faktory pro léčbu lipozomálním irinotekanem, jako je věk do 65 let, poměr neutrofilů k lymfocytům méně než pět, dobrý výkonnostní stav, nižší koncentrace CA19‑9 a absence metastáz v játrech.“

Své sdělení zakončil prof. Prager s tím, že ani u karcinomu pankreatu by neměli lékaři rezignovat na snahu využít všechny dostupné možnosti. „U metastatického onemocnění by mělo být naší ambicí dosáhnout přežití delšího než rok a směřovat k roku a půl. Máme nástroje, jak toho dosáhnout. Jednou z takových sekvencí může být léčba první linie individuálně zvolená s cílem zachování kvality života, v druhé linii lipozomální irinotekan a v třetí linii režim založený na oxaliplatině,“ uzavřel své sdělení prof. Prager.

Zdroj: MT