I v léčbě karcinomu pankreatu dochází k inovacím
Karcinom pankreatu patří mezi nejčastější malignity a bohužel stále má i přes intenzivní vývoj nových onkologických léčiv velmi špatnou prognózu. Ročně je v ČR diagnostikováno asi 2 300 osob s touto chorobou, téměř 80 procent z nich již s lokoregionálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním. U metastatického postižení má chirurgie jen marginální význam, a tak léčba těchto pacientů dominantně spočívá na systémové farmakoterapii. „Po dlouhé době bez inovací je zde novinkou s potenciálem plošného užití pegylovaný lipozomální irinotekan. Indikován je ve druhé linii metastatického karcinomu pankreatu po selhání režimu s gemcitabinem,“ uvedl na letošních Brněnských onkologických dnech MUDr. Stanislav Batko z Onkologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole. Tuto část programu podpořila společnost Servier.
Systémová onkologická léčba se zpravidla podává v sekvenci jednotlivých linií vždy do progrese s následnou záměnou. Řetězením terapeutických linií s různým mechanismem účinku dochází k prodloužení celkového přežití (OS), v paliativním nastavení alespoň ke kontrole symptomů a zlepšení kvality života. „Tento obecný model se samozřejmě používá i u metastatického karcinomu pankreatu, v praxi je však nabídka účinných terapeutických modalit značně omezená a prognóza infaustní. Podle dat z dánského registru se k systémové onkologické léčbě v této indikaci dostane jen asi 60 procent nemocných, ostatní jsou pro její podání v příliš špatném stavu. A z těchto 60 procent podle dalších dat jen asi 40 až 50 procent obdrží druhou linii léčby. Ve výsledku se tak k terapeutické sekvenci dostane v lepším případě třetina nemocných. V první linii je možné zvolit mezi režimem FOLFIRINOX, používaným zpravidla u pacientů v lepším celkovém stavu, a režimem s gemcitabinem a nab‑paklitaxelem, eventuálně u křehčích nemocných gemcitabinem v monoterapii. Ve druhé linii byl až donedávna preferován režim založený na oxaliplatině v kombinaci s 5‑fluorouracilem (5‑FU) a leukovorinem, klinické studie popisující tento postup ale byly provedeny na malém počtu subjektů a přinesly rozporuplné výsledky,“ sdělil MUDr. Batko.
Léčbě v druhé linii se pak věnoval podrobněji: „Současný algoritmus podle doporučení České onkologické společnosti ČLS JEP, tedy tzv. Modré knihy, v podstatě až donedávna podporoval ve druhé a případně i třetí linii jen podání režimu založeného na gemcitabinu u nemocných s režimem založeným na 5‑FU v první linii a vice versa a zároveň připouštěl podání kapecitabinu, respektive kapecitabinu s oxaliplatinou. Tyto postupy dle klinických studií prodlužují OS řádově o nízké jednotky měsíců a celkově medián OS nedosáhl ani jednoho roku. Důvodem, proč jsou doporučení tak nevariabilní, je fakt, že většina provedených studií s kandidátními látkami dopadla u biologicky velmi agresivního metastatického karcinomu pankreatu negativně. V tomto velmi nepříznivém nastavení tak onkologové naléhavě vyhlížejí jakékoli nové terapeutické možnosti. Jednou z těch již schválených a dostupných plošně, a nikoli jen pro vysoce selektovanou populaci, je pegylovaný lipozomální irinotekan v přípravku Onivyde. Jedná se o technologicky vysoce pokročilý nosič z lipidové dvojvrstvy, který poskytuje nejenom odolnost vůči rychlé biologické degradaci, ale také lokální kumulaci aktivní látky v nádorovém mikroprostředí. Částice totiž preferenčně prostupuje tumorózně změněným permeabilním endotelem. Pegylovaný lipozomální irinotekan je nyní dle Modré knihy indikován u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu ve druhé linii, po selhání režimu založeného na gemcitabinu,“ představil MUDr. Batko.
Účinnost a bezpečnost lipozomálního irinotekanu popsala randomizovaná, otevřená, globální a multicentrická klinická studie III. fáze NAPOLI‑1. Ta zařadila pacienty s metastatickým karcinomem pankreatu, u kterých již došlo k progresi na předchozí léčbě založené na gemcitabinu. Celkem 417 nemocných v ní bylo rozděleno do tří větví, jedna dostávala samotný lipozomální irinotekan, druhá 5‑FU a leukovorin a třetí kombinaci lipozomálního irinotekanu, 5‑FU a leukovorinu. Kombinační režim s lipozomálním irinotekanem, 5‑FU a leukovorinem se ukázal jako superiorní oproti léčbě jednotlivými složkami, s prodloužením mediánu OS o 1,9 měsíce oproti samotné chemoterapii (4,2 vs. 6,1 měsíce; p=0,012), analogicky byl prodloužen také čas do progrese (PFS, 1,5 vs. 3,1 měsíce; p = 0,0001). „Tento efekt se nemusí jevit jako markantní. Důležité nicméně je uvědomit si, že do studie NAPOLI‑1 byla zařazena na poměry metastatického karcinomu pankreatu masivně předléčená populace. Na rozdíl od běžně dosažených počtů léčebných linií v obecné klinické praxi zde již při vstupu do studie dostalo léčbu první linie 56 procent nemocných a dvě nebo více linií 32 procent. Lze se tak domnívat, že při časnějším zařazení lipozomálního irinotekanu do terapeutického schématu bude účinkovat ještě silněji. Součástí studie NAPOLI‑1 byla také subanalýza na základě podané dávky. U pacientů, u kterých nemusela být podstatně redukována pod 80 procent zamýšlené celkové nálože, se rozdíl mezi samotnou chemoterapií a kombinačním režimem ještě zvýraznil (medián OS 5,1 vs. 8,9 měsíce; p = 0,011),“ komentoval MUDr. Batko a dodal: „Až donedávna jsme ve druhé linii používali často režim založený na oxaliplatině s tím, že jeho podávání je podpořeno klinickými studiemi. Při bližším pohledu nicméně vychází najevo, že se jednalo v podstatě o jedinou klinickou studii CONCO‑003, provedenou na pouhých 160 pacientech v 16 centrech v jednom státě. Přitom minimálně dvě další práce (PANCREOX, Yoo et al., 2009) dostatečný efekt na OS nepotvrdily. V případě pegylovaného lipozomálního irinotekanu je k dispozici randomizovaná klinická studie na více než čtyřech stovkách nemocných z 76 center ve 14 státech. Ta i v této mimořádně předléčené populaci prokázala významný klinický benefit, což potvrzují také časná data z reálné klinické praxe. Velmi pravděpodobně se tak do budoucna bude jednat o nový zlatý standard péče.“
Možnosti resekce metastatického karcinomu pankreatu
Možnostem chirurgické léčby metastatického karcinomu pankreatu se věnoval prof. MUDr. Robert Gürlich, CSc., z Chirurgické kliniky 3. LF UK a FNKV v Praze: „Na rozdíl od lokalizovaného nálezu jsou resekce u pacientů s metastatickým postižením stále velmi kontroverzní a žádné mezinárodní guidelines je nedoporučují, snad jen s výjimkou zvážení u metachronního (nepřítomného v čase diagnózy) oligometastatického plicního postižení. Důvodem je, že dosud nebyla provedena velká randomizovaná studie, která by jejich přínos potvrdila, naopak existuje řada studií, podle kterých pouze zvyšují morbiditu a mortalitu a zároveň neprodlužují OS. Tyto studie nicméně byly provedeny na obecné populaci. U vysoce selektovaných nemocných v multidisciplinárním týmem individuálně posouzených případech v centrech, která se tomu vysokoobjemově věnují, se může jednat o přístup, který výrazně prodlouží přežití řádově o roky. V metastatickém stadiu je přitom primárně diagnostikováno asi 60 procent pacientů, synchronní metastázy (přítomné v čase diagnózy) jsou asi ve 40 procentech jaterní. Medián OS takových pacientů dosahuje bez léčby jenom jednotek měsíců, pětileté přežití s jaterními metastázami potom nedosahuje ani jednoho procenta. Přitom obecně v onkologické problematice nádorů GIT platí, že jediná kurativní léčba nebo léčba s dlouhodobým efektem je léčba chirurgická. U nádorů pankreatu se nejčastěji jedná o pankreatoduodenektomii s negativní resekční linií (R0) v oblasti primárního nádoru a dále potom metastazektomii nebo resekci postiženého orgánu. Samostatnou problematiku potom tvoří konverzní léčba, kdy se podává v první době systémová onkologická terapie s cílem nádor zmenšit a umožnit jeho resekabilitu. Ta je podle retrospektivní studie Mita et al. z letošního roku úspěšná jen u menšiny pacientů (konkrétně zde u 10,1 % po podání režimu FOLFIRINOX), u těch, u kterých se ale zdařila, následně umožnila provedení R0 resekce ve 100 procentech případů, R1 resekce se v souboru nevyskytly. To se samozřejmě promítlo do mediánu OS, který dosáhl v úspěšně konvertované skupině 65,9 měsíce, ve srovnání s 14,6 měsíce ve skupině, u kterých se nález na resekabilní konvertovat nezdařilo,“ uvedl.
V případě oligometastatického postižení, tedy ne úplně jasně definovaného mezistupně mezi lokalizovaným a diseminovaným onemocněním, byla provedena řada retrospektivních a nerandomizovaných prací. Ty došly převážně k závěru, že u selektované populace s přítomností synchronních jaterních oligometastáz (M1) prodlužuje poskytnutí multimodální terapie s chirurgickou resekcí benefit z hlediska OS a takové přežití se v některých pracích dokonce statisticky signifikantně neliší od mediánu OS osob, u kterých byla provedena resekce při pouhém lokalizovaném postižení (M0). Délka operace u M1 osob byla signifikantně delší než u M0 osob, vyšší byla rovněž krevní ztráta a délka hospitalizace, incidence pooperačních komplikací zůstala statisticky srovnatelná. Ukazují se rovněž signály, že benefit mají především pacienti s primárním nádorem v těle a kaudě pankreatu, nikoli v hlavě. „Podle práce Shao et al. z letošního roku přežívá jeden rok 63,8 procenta M1 pacientů po metastazektomii synchronních jaterních metastáz, dva roky potom 29 procent a tři roky 6,7 procenta. Medián OS dosáhl v M1 skupině 16 měsíců. Superioritu potvrdila také metaanalýza De Simoni et al. z roku 2020, i ta ale upozornila na to, že je do budoucna nutné provedení velkých prospektivních randomizovaných studií. Obecně se nicméně soudí, že u selektované skupiny pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu s nejvíce třemi ložisky v dobrém celkovém stavu prodlužuje R0 resekce OS. Důležitým kritériem pro výběr je rovněž chemosenzitivita onemocnění a dobrá klinická i radiologická odpověď na obdobu neoadjuvantní chemoterapie, operabilita s potenciálem pro R0 okraje a provedení ve vysokoobjemovém centru pod vedením multidisciplinárního týmu,“ řekl prof. Gürlich.
Ještě složitější je podle prof. Gürlicha situace u nemocných s metachronními jaterními metastázami. Ani v rámci této problematiky neexistuje randomizovaná prospektivní klinická studie, která by prokazovala benefit na OS. Přesto i zde u selektované skupiny pacientů R0 resekce velmi pravděpodobně OS prodlužuje. „Jako kritéria k výběru i zde v našem centru předpokládáme dobrý klinický stav a dále alespoň 50% snížení markeru Ca19‑9 během léčby, radiologický downstaging na buď úplně bez metastáz, nebo s limitovanými reziduálními metastázami, předpokládanou možnost provedení R0 resekce a možnost provedení operace v období 9,7–12 měsíců od primární diagnózy. Tento postup umožní identifikovat pacienty s nižší biologickou agresivitou nádoru s dobrou odpovědí na chemoterapii před chirurgickým výkonem,“ komentoval a dodal: „U vybrané skupiny pacientů lze indikovat také paliativní ošetření metastáz miniinvazivními metodami, jako je radiofrekvenční ablace, ireverzibilní elektroporace nebo stereotaktická radioterapie. Tento postup OS neprodlužuje, může ale symptomaticky ulevit. Metody jsou zatím hodnoceny jako srovnatelné, jejich přímé srovnání není k dispozici.“
Individualizace péče je důležitá
Problematiku chirurgické léčby metastatického karcinomu pankreatu ilustrovala několika minikazuistikami doc. MUDr. Beatrice Mohelníková Duchoňová, Ph.D., z Chirurgické kliniky LF UP a FN Olomouc. Ta připomněla význam individualizace péče: „Nejdelší prodloužení mediánu OS v první linii u metastatického karcinomu pankreatu, které je možné plošně nabídnout velké proporci nemocných, je na 11,1 měsíce s režimem FOLFIRINOX. Při maximální individualizaci péče ale mohou být vybraní nemocní kandidáty pro postupy, které poskytují výrazně delší přežití, nebo alespoň přídatný benefit k chemoterapii. Jedná se samozřejmě o možnosti cílené terapie nebo imunoterapie u osob se specifickými molekulárními znaky (BRCA deficientní, BRAF mutovaný nádor, přítomnost KRAS wild type, přítomnost mikrosatelitové nestability MSI‑high), těch je ale mezi pacienty s karcinomem pankreatu výrazná menšina. Další pacienti potom mohou být kandidáty pro chirurgickou terapii i v rámci pokročilého onemocnění, jak velké proporce se to týká, není dosud zcela zřejmé. Rozsáhlejší data jsou totiž zatím dostupná jen pro pacienty s metachronními, izolovaně plicními oligometastázami. U těch bylo například v práci autorů Lovecek et al. z roku 2017 popsán v retrospektivní práci po resekci medián OS 81,4 měsíce, ve srovnání s 16,2 měsíce u pacientů s mimoplicními a 23,6 měsíce u nemocných s plicními i mimoplicními metastázami. Tuto indikaci také jako jedinou připouštějí ke zvážení k resekci i mezinárodní doporučení, včetně NCCN,“ komentovala a pokračovala: „Na naší klinice máme zkušenost s provedením resekce v této indikaci u celkem čtyř žen. Všem byl nejprve odoperován primární nádor a následně podán adjuvantní režim s gemcitabinem, respektive u jedné konkomitantní chemoradioterapie s potenciací 5‑FU. Pacientky potom vstoupily do dlouhodobé remise trvající tři až čtyři roky, která nicméně skončila progresí pro právě metachronní, izolovaně plicní oligometastázy a provedena byla resekce plic. První nemocná se dožila na tomto postupu celkem devíti let od diagnózy, další dvě šesti a půl, resp. šesti let. Jedna pacientka ze souboru, která byla diagnostikována v roce 2015, stále žije a je v remisi po progresi a podání režimu s gemcitabinem a nab‑paklitaxelem,“ dodala.
Vzhledem ke skutečně dlouhodobému indolentnímu průběhu metastatického postižení u těchto pacientek provedl tým doc. Mohelníkové Duchoňové genetickou analýzu s cíleným sekvenováním 50 genů v tkáni primárního nádoru i metastáz: „Identifikovali jsme několik kandidátních genů, které by teoreticky šlo v budoucnu použít k detekci nemocných s příznivou prognózou už v čase diagnózy. Vzhledem k omezené velikosti souboru se ale jedná o výrazně předběžná data, která bude nutné ověřit v dalších studiích,“ popsala.
Docentka Mohelníková Duchoňová sdělila také příklad dvou pacientů – muže a ženy –, u kterých byla původně v rámci multidisciplinárního týmu indikována primární resekce pro lokalizovaný karcinom pankreatu: „Až během zákroku chirurg objevil u obou solitární metastázu jater. Tým se v obou případech mladých pacientů v jinak dobrém stavu peroperačně rozhodl provést u těchto synchronních jaterních metastáz k pankreatoduodenektomii ještě metastazektomii jater. Muž následně vykázal OS celkem 16 měsíců, zmíněná pacientka stále i po více než dvou letech od diagnózy žije, vzhledem k mutaci BRAF jí navíc byla podána kombinační léčba vemurafenibem, trametinibem a cetuximabem. Také v případě resekce metastáz u pacientů s metachronním postižením jater máme zkušenost se dvěma pacienty. 59letý muž se od metastazektomie dožil dalších 18 měsíců, celkem přežíval déle než tři roky, 60letá žena je po resekci 12 měsíců a stále žije, celkem od primární diagnózy uplynulo již více než tři roky,“ popsala a doplnila: „Konečně poslední skupinou, u které máme v našem centru zkušenosti s resekcí při metastatickém postižení, jsou nemocní se seedingovými metastázami, tedy s implantačními metastázami na zadní straně žaludku nebo v pyloru i v punkčním kanále po endoskopické diagnostice. Konkrétně se jedná o tři nemocné, jeden přežil celkem 33 měsíců, další 29 měsíců, třetí pacientka s primární operací provedenou v roce 2014 a resekcí metastázy v roce 2016 stále žije.“