I v třetí linii léčby mCRC lze pro nemocného hodně udělat
Portfolio moderních strategií pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) se neustále rozšiřuje. Stále více nemocných projde dvěma terapeutickými liniemi v relativně dobrém klinickém stavu, a onkolog tak stojí před otázkou, co jim nabídnout v linii třetí. „Do třetí linie léčby mCRC se dostává podle dostupných údajů až 45 procent pacientů. Jednou z léčebných možností v této linii je kombinace trifluridin/tipiracil (Lonsurf). Ten vykazuje vysokou účinnost a současně přijatelný bezpečnostní profil s převážně asymptomatickými nežádoucími účinky, které pacienta s pokročilým onemocněním příliš nezatěžují. Výhodou trifluridin/tipiracilu je také zachování ECOG PS pacienta při léčbě a možnost pokračovat tak případně v aktivní terapii v následujících liniích,“ otevřel sympozium podpořené společností Servier na letošních Brněnských onkologických dnech prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., z LF UP a FN Olomouc.
Podle recentních doporučení ESMO by nemocní s mCRC měli v první linii dostat kombinaci chemoterapie a bevacizumabu nebo v případě přítomnosti RAS a BRAF wild type a levostranného umístění tumoru chemoterapii s cetuximabem nebo panitumumabem. Následovat by měla udržovací léčba nebo reintrodukce až do progrese a potom terapie druhé linie. Ve třetí a následujících liniích je potom možné volit v podstatě ze dvou možností – trifluridin/tipiracil nebo regorafenib, u menší části nemocných, kteří jsou dosud k inhibitorům EGFR naivní, lze zvážit i cetuximab nebo panitumumab.
Základní data pro obě léčby třetí linie popsal ass. prof. Dr. Alexander Stein z University Cancer Center v Hamburku v Německu: „Použití multikinázového inhibitoru regorafenibu po selhání všech v době zařazení standardních léčebných možností popsala studie CORRECT. Pacienti v ní byli randomizováni buď k regorafenibu, nebo k placebu. Medián celkového přežití (OS) v ní byl 6,4 měsíce ve srovnání s 5,0 měsíce na placebu.“
Kombinace trifluridin/tipiracil byla hodnocena ve studii III. fáze RECOURSE, která byla zveřejněna v prestižním New England Journal of Medicine v roce 2015. Dvojitě zaslepené studie RECOURSE se zúčastnilo celkem 800 nemocných s refrakterním mCRC, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 buď k trifluridin/tipiracilu, nebo k placebu. Medián OS byl v aktivní větvi 7,2 měsíce ve srovnání s 5,2 měsíce na placebu, hazard ratio (HR) pro úmrtí ve skupině s trifluridin/tipiracilem 0,68 (95% CI 0,58–0,81; p < 0,001), medián času do progrese (PFS) byl potom 2,0 vs. 1,7 měsíce s HR = 0,48. Nejčastější nežádoucí účinky představovala neutropenie (u 38 %) a leukopenie (u 21 %). Febrilní neutropenie byla ovšem poměrně vzácná, vyskytla se u čtyř procent pacientů. „Léčba musela být kvůli nežádoucím účinkům ukončena jen u čtyř procent pacientů na trifluridin/tipiracilu a dvou procent na placebu, 14 procent subjektů z aktivní větve vyžadovalo redukci dávky. Většinu nežádoucích účinků bylo možné vyřešit odložením zahájení dalšího cyklu. Vzhledem k pokročilému onemocnění studijní populace je velmi významný fakt, že pacienti léčbu poměrně dobře snášeli. Medián do zhoršení performance statusu (změna v Eastern Cooperative Oncology Group performance status [ECOG PS] na 2 a více) byl ve větvi léčené trifluridin/tipiracilem 5,7 měsíce ve srovnání s 4,0 měsíce ve větvi kontrolní (HR = 0,66; 95% CI 0,56–0,78; p < 0,001). V době přerušení terapie trifluridin/tipiracilem si skóre ECOG PS udrželo celkem 84 procent pacientů, což je velmi důležité pro nezhoršování kvality života terapií, neboť ECOG PS nad 2 již pacienty omezuje v jejich běžných denních aktivitách,“ komentoval prof. Stein.
Nejčastějším nežádoucím účinkem trifluridin/tipiracilu je neutropenie. Její výskyt v jednom měsíci od zahájení terapie je nicméně prediktivní pro lepší terapeutický výsledek, jak ukázala například práce Kasi et al. z časopisu BMC Cancer z roku 2016. „Neutropenie podle ní byla definována jako absolutní počet neutrofilů < 1 500/mm3 a zařazeno bylo celkem 149 nemocných. Nemocní, u kterých se neutropenie objevila, vykazovali zároveň jak delší PFS (medián 3,0 vs. 2,4 měsíce), tak delší OS (14,0 vs. 5,6 měsíce).
Exploratorní analýza studie RECOURSE
Nová data z letošního ASCO GI prezentovala na setkání MUDr. Beatrix Bencsiková, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně. Jednalo se o exploratorní post‑hoc analýzu studie RECOURSE, která si kladla za cíl identifikaci nemocných s mCRC, kteří budou mít z léčby trifluridin/tipiracilem největší benefit. Do analýzy byla zařazena data od všech 800 subjektů, hodnoceny byly parametry počtu metastazujících míst, umístění metastáz, doby od diagnózy první metastázy, výkonnostního stavu podle ECOG, statusu KRAS a věku. „Jako špatné prognostické charakteristiky se ukázalo vysoké nádorové zatížení a agresivní onemocnění, charakterizované přítomností tří a více metastazujících míst a dobou od diagnózy první metastázy do zahájení léčby trifluridin/ tipiracilem pod 18 měsíců. Do této skupiny spadalo 273 pacientů na trifluridin/ tipiracilu a 141 na placebu, tedy asi 52 procent celé studijní populace. Ostatní pacienti spadali do skupiny s dobrými prognostickými charakteristikami, a tedy i nízkým nádorovým zatížením a méně agresivním onemocněním. Vyznačovali se jen jedním nebo dvěma metastazujícími místy a delší dobou od vzniku první metastázy do zahájení léčby trifluridin/tipiracilem. Z této skupiny byla dále identifikována skupina subjektů s nejlepšími prognostickými charakteristikami. Také oni měli jen jedno nebo dvě metastazující místa a doba od diagnózy první metastázy překračovala 18 měsíců, zároveň se u nich ale nevyskytovaly metastázy do jater. Do této skupiny patřilo 97 pacientů na trifluridin/tipiracilu a 56 na placebu, asi 19 procent celkové populace studie RECOURSE. Ostatní výchozí charakteristiky byly v souboru v podstatě podobné, pacienti s dobrou prognózou měli snad jen o něco nižší skóre ECOG,“ uvedla.
Pacienti z prognosticky nepříznivé větve sice dle očekávání ve studii RECOURSE vykázali horší výsledky ve srovnání s ostatními, i oni však z léčby trifluridin/tipiracilem významně profitovali vzhledem k agresivitě tumoru jako takového. V dobré prognostické skupině bylo PFS 3,3 měsíce vs. 1,8 měsíce pro placebo a OS dosáhlo 9,3 vs. 6,8 měsíce. Skutečně dlouhodobých výsledků však dosáhli pacienti z nejlepší prognostické skupiny. PFS se u nich protáhlo z 1,9 měsíce na placebu na 5,4 měsíce na trifluridin/tipiracilu s HR = 0,35 (95% CI 0,24–0,52), a OS dokonce z 8,6 měsíce na 16,4 měsíce s HR = 0,47 (95% CI 0,29–0,77). „V praxi to znamená, že polovina nemocných z nejlepší prognostické skupiny přežívá i s velmi pokročilým mCRC na trifluridin/tipiracilu skoro rok a půl a někteří z nich i značně déle,“ řekla MUDr. Bencsiková.
Třetí linie léčby mCRC v provozu onkologické ambulance
Možnostem léčby mCRC ve třetí linii s ohledem na denní problematiku v onkologické ambulanci se věnovala MUDr. Lenka Ostřížková z LF MU a FN Brno. Připomněla, že kolorektální karcinom je třetím nejčastějším maligním nádorem ve vyspělých zemích, tito pacienti tak tvoří velmi podstatnou část ošetřených nemocných. Do třetí linie se jich nyní v dobrém stavu dostává stále více a ačkoli je třetí linie ve své podstatě již paliativní, někteří pacienti na ní mohou přežívat v řádu let. „Proto je velmi důležité udržet co nejdéle především kvalitu jejich života. Studie RECOURSE mimo jiné ukázala, že 27 procent nemocných, tedy skoro třetina, přežívá na trifluridin/ tipiracilu více než jeden rok a významný vliv na celkové přežití byl zaznamenán ve všech časových intervalech. Navíc klinická studie PRECONNECT ukázala, že trifluridin/tipiracil je z hlediska PFS účinnější ve třetí linii než v liniích následujících, a bylo by tak škoda si látku nechávat do zásoby na později. Výhodou trifluridin/tipiracilu je velmi dobrý profil toxicity a také dávkovací schéma, kdy se pacienti musejí do ambulance dostavit jen jednou za čtyři týdny a ve zbývajícím čase se mohou plně soustředit na svoje denní aktivity. To je o to podstatnější u osob, které do onkologického centra dojíždějí ze vzdálenějších míst, a ulehčí to i provozu zdravotnického zařízení,“ upozornila a pokračovala: „Pacienti si zaslouží na důkazech založenou léčbu i po ukončení druhé linie. Vzhledem k tomu, že celá řada z nich spadá i po náročné terapii do ECOG PS 0 nebo 1, jedná se často o aktivní jedince a tento stav je žádoucí udržet co nejdéle. To se s trifluridin/tipiracilem daří – medián času do zhoršení PS na 2 a více byl ve studii RECOURSE 5,7 měsíce ve srovnání s 4,0 na placebu. Celých 84 procent pacientů má navíc ECOG PS 0 nebo 1 i po ukončení léčby, díky čemuž mohou podstoupit léčbu i v následujících liniích.“
MUDr. Ostřížková se dále věnovala souboru 58 vlastních nemocných, kteří byli léčeni trifluridin/tipiracilem ve FN Brno. „Náš tým ocenil účinnost a dobrou tolerabilitu přípravku. Pacienti si stěžovali na únavu, ovšem jen grade 1 až 2, dva pacienti potom zaznamenali GIT toxicitu. Nejčastější byla toxicita hematologická s anémií grade 1–2 a neutropenií grade 2–3, obávaná febrilní neutropenie se ale v našem souboru vůbec nevyskytla. U těchto nemocných zpravidla stačilo pouze posunout podání dalšího cyklu a obešli jsme se bez podání růstových faktorů. Výskyt neutropenie po trifluridin/ tipiracilu je navíc podle klinických studií prognosticky příznivý.“
Tyto své zkušenosti MUDr. Ostřížková ilustrovala kazuistikou jednoho z pacientů. Jednalo se o dnes třiašedesátiletého muže s hypertenzí a diabetem druhého typu léčeným PAD. Pacientovi byl v roce 2010 diagnostikován adenokarcinom sigmoidea se synchronním solitárním ložiskem v játrech v S6. Stav byl chirurgicky řešen pomocí pravostranné hemikolektomie a atypické metastazektomie ložiska z jater. Pooperačně prošel šesti cykly chemoterapie režimu XELOX. K další progresi metastázy jater došlo roku 2013, provedena byla radiofrekvenční ablace (RFA). Kvůli suspektnímu CT v roce 2014 se pokračovalo resekcí ložiska po RFA a exstirpací lymfatických uzlin z retroperitonea s následnou chemoterapií kapecitabinem, ovšem bohužel s progresí. Pacient byl v dobrém klinickém stavu, a proto dostal v 1. linii biologické léčby kombinaci FOLFOX s bevacizumabem a poté udržovací léčbu, kterou užíval až do srpna 2015, kdy byla ukončena pro progresi. Ve 2. linii měl potom až do července 2017 kombinaci cetuximabu s FOLFIRI. I přesto, že byl pro metastatický adenokarcinom tlustého střeva léčen více než sedm let, byl stále v dobrém klinickém stavu s PS 1, extrémně ho ale trápily nežádoucí účinky léčby s kožní toxicitou, průjmy, alopecií, progredující únavou, váhovým úbytkem a polyneuropatií. Při další progresi tak vážně zvažoval, že již další léčbu nebude chtít, protože mu za cenu nežádoucích účinků nestojí. Proto mu byla nabídnuta kombinace trifluridin/tipiracil, kterou se nakonec rozhodl vyzkoušet. Pacient tuto léčbu velice dobře toleroval, objevila se u něj jen asymptomatická grade 3 neutropenie, kterou vyřešilo prosté oddálení další dávky o týden. Po čtyřech cyklech došlo ke stabilizaci onemocnění, která přetrvávala i na posledním CT vyšetření v únoru 2019. Pacient vykonává běžné denní činnosti bez omezení a nemá obavy z pokračování terapie ani z další následné léčby. Jedná se tak o příklad dlouhodobé stabilizace onemocnění po dobu minimálně 19 měsíců za zachování dobré kvality života.
Efektivní léčba třetí linie v klinické praxi
Klinickým zkušenostem s trifluridin/tipiracilem se věnoval také MUDr. David Šulc z Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem. „Úskalím výběru léku třetí linie je, že úhrada zdravotních pojišťoven nepočítá od loňského července se sekvenčním podáním trifluridin/tipiracilu a regorafenibu ve třetí a čtvrté linii, a je proto nutné vybrat jen jeden z nich. Oba léky nabízejí podobný benefit z hlediska prodloužení PFS a OS, trifluridin/tipiracil je dobře snášen a kromě hematologické toxicity, která je navíc prognosticky příznivá, nevyvolává jiné těžké nežádoucí účinky grade 3 a vyšší. Ačkoli studie RECOURSE identifikovala mimo jiné také špatnou prognostickou skupinu, i tito nemocní z léčby trifluridin/tipiracilem profitují, a neměli by tak být v nabízené terapii diskriminováni jenom proto, že nespadají do dobré prognostické větve,“ shrnul.
Rovněž MUDr. Šulc své sdělení doplnil krátkou kazuistikou. Pacientem je v tomto případě muž, ročník 1947, který v rámci komorbidit trpí pouze hypertenzí. Od konce léta 2012 si stěžoval na sklon k zácpě a bolesti vlevo nad tříslem, diagnostikován byl karcinom sestupného tračníku. Terapie byla zahájena levostrannou kolektomií, při které se potvrdily metastázy v lymfatických uzlinách, následovala adjuvantní chemoterapie režimem XELOX. Při kontrolním vyšetření v roce 2014 se však bohužel prokázala metastatická ložiska v peritoneálním nodulu pod stěnou břišní vlevo a v pánevním nodulu pararektálně vlevo. Pacient měl zároveň mutaci NRAS. Systémově byl léčen v 1. linii režimem FOLFIRI s bevacizumabem s dobrým výsledkem, léčba byla ukončena v březnu 2017 po 25 měsících pro rozvoj nefrotického syndromu. Jiné léčebné možnosti určené pro 2. linii mCRC nebyly dostupné kvůli předchozí toxicitě terapie, a pacient tak po progresi na PET‑CT začal v únoru 2018 užívat systémovou léčbu regorafenibem. U pacienta se vyskytla leukopenie grade 2 a neutropenie grade 1 od druhého cyklu, postupně se přidala dysfonie a nechutenství. Po 3 měsících léčby došlo k progresi onemocnění, která byla prokázána v květnu 2018 na restagingové PET‑CT. Ve třetí linii začal pacient užívat trifluridin/tipiracil, při zahájení léčby byl pacient, kvůli nežádoucím účinkům předchozí terapie, ve špatném výkonnostním stavu. Subjektivní snášenlivost trifluridin/tipiracilu byla velmi dobrá. Laboratorně se objevila pouze prognosticky příznivá neutropenie, řešená pomocí G‑CSF. ECOG PS se na trifluridin/ tipiracilu upravil zpět na 0. Pacient nyní užívá desátý cyklus. První kontrolní vyšetření bylo provedeno 9. 10. 2018 se závěrem, že došlo k parciální rozměrové a metabolické regresi. Ložisko v játrech zcela vymizelo, částečně se zmenšila všechna čtyři ložiska v dutině břišní a nová ložiska nebyla patrná. Další PET‑CT vyšetření z 6. 3. 2019 prokázalo další prohloubení parciální remise onemocnění.
Zdroj: MT
