IMID jako platforma, která propojuje obory

V dubnu v Praze již počtvrté proběhlo sympozium IMID. Jeho název je akronymem pro imunitně podmíněná zánětlivá onemocnění (Immune‑Mediated InfIammatory Disorders). Setkání propojuje odborníky, kteří se léčbou těchto chorob zabývají. I letos se zaměřilo na možná až překvapivě rozsáhlé styčné plochy mezi revmatologií, gastroenterologií a dermatologií. Akci podpořila společnost AbbVie.

Imunitně podmíněná zánětlivá onemocnění (IMID) představují téma prostupující napříč celou řadou specializací. Spojuje je nadměrná imunitní odpověď, cytokinová dysregulace a chronický zánět, jejich klinická manifestace je však mimořádně pestrá. Na tuto heterogenitu na straně jedné a společný patogenetický základ na straně druhé se již několik let tematicky zaměřuje mezioborové setkání, které podporuje společnost AbbVie. Setkávají se zde odborníci, kteří by se jinak třeba nepotkali. Vytváří se tak prostor pro širokou mezioborovou diskusi a sdílení zkušeností z reálné praxe různých pracovišť.

Zásadní změnu pro nemocné s imunitně podmíněnými zánětlivými onemocněními v revmatologii a posléze i v dalších oborech znamenal nástup inhibitorů TNFα, ke kterému došlo kolem roku 2000. Následující dvě dekády potvrdily očekávání, pokud se jedná o účinnost a bezpečnost těchto léků. To vše z různých úhlů pohledu reflektovalo letošní sympozium IMID, nabídlo ale také výhled do budoucna.

Léčba k cíli postupuje napříč obory

První část setkání byla věnována konceptu léčby k cíli (treat‑to‑target – T2T), který je nejdále v revmatologii (především u revmatoidní artritidy), v ostatních oborech se ale také rychle etabluje.V revmatologii je takový postup definován jako léčebná strategie doporučující agresivní přístup k dosažení a udržení opakovaně měřeného specifického cíle – remise nebo nízké klinické aktivity onemocnění.

V minulosti často dostávali tu nejlepší léčbu pacienti v nejpokročilejším stadiu nemoci, avšak zpravidla s velkým odstupem od stanovení diagnózy. Nyní se více uplatňuje princip těsné monitorace pacienta, pravidelných kontrol a adekvátní léčby, která se upravuje dle jeho aktuálního stavu, nečeká se na progresi onemocnění. Tomu v praxi pomáhají i použitelné nástroje pro hodnocení aktivity a progrese onemocnění.

Slizniční hojení je reálné

Za gastroenterologii o tom na sympoziu IMID hovořil prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., z Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE a 1. LF UK a VFN. „Naší snahou při léčbě idiopatických střevních zánětů je zabránit strukturálním změnám. Ukazuje se, že terapeutické okno, ve kterém lze tyto nevratné změny eliminovat, je poměrně úzké a otevírá se relativně časně po diagnóze – v období jednoho roku či dvou let. V této době může dostatečně intenzivní terapie zásadně ovlivnit další průběh nemoci a její prognózu,“ uvedl prof. Lukáš.

Podkladem pro takovou časnou intervenci může být například studie CHARM, která hodnotila podíl pacientů s Crohnovou chorobou, kteří dosáhli klinické remise (CDAI < 150) ve 26. týdnu po zahájení léčby adalimumabem ve srovnání s placebem. U pacientů, jejichž onemocnění trvalo před vstupem do studie méně než dva roky, bylo remise dosaženo ve skupině s adalimumabem u 46 procent (oproti 19 procentům u léčených placebem). Při délce onemocnění mezi dvěma a pěti lety byla remise zaznamenána u 28 procent pacientů s adalimumabem oproti 23 procentům na placebu. Jak uvedl prof. Lukáš, v současné době je v České republice doba od nástupu symptomů do nasazení biologické léčby kolem 6,5 roku.

„Nemocní v časné fázi choroby vykazují největší citlivost na biologika. Trvání nemoci je tak rozhodujícím faktorem ovlivňujícím efektivitu anti‑TNFα léčby u Crohnovy nemoci. Algoritmus step‑by‑step, kdy jsme postupovali od méně účinné léčby k léčbě účinnější, není u řady pacientů ideální. Časná imunosupresivní terapie je spojena s lepšími dlouhodobými výsledky,“ řekl prof. Lukáš s tím, že stále častěji se za cíl léčby považuje slizniční hojení, což je zcela objektivní parametr. „Ti nemocní, kteří slizničního hojení dosáhli, vykazují významně příznivější průběh onemocnění oproti těm pacientům, kteří pouze byli asymptomatičtí.“

Tyto posuny prof. Lukáš mimo jiné dokumentoval na studii CALM. Šlo o prospektivní, multicentrickou studii fáze III, která nedávno vzbudila velkou pozornost gastroenterologické obce. Hodnotila podíl nemocných s Crohnovou nemocí léčených adalimumabem, kteří dosáhli slizničního hojení, v závislosti na způsobu monitorace. U první skupiny byla léčba řízena na základě klinického skóre, u druhé skupiny s těsnou kontrolou bylo klinické skóre doplněno o biologické markery – CRP a fekální kalprotektin. Na základě těchto údajů docházelo k eskalaci, případně i deeskalalaci léčby. Primárním cílem, hodnoceným 48. týden po randomizaci, byl podíl nemocných s dosaženým slizničním hojením (CDEIS < 4).

Statisticky významně vyšší počet slizničního hojení byl zaznamenán v kohortě monitorované biologickými parametry v porovnání s kohortou sledovanou pouze podle klinické symptomatologie. „I to znamená potvrzení konceptu T2T,“ komentoval prof. Lukáš. Ve skupině s těsnou kontrolou byl rovněž popsán vyšší podíl pacientů s hlubokou remisí, kdy je střevo kompletně zhojené, a navíc nevykazuje žádnou symptomatologii. Významně méně nemocných sledovaných s využitím biomarkerů bylo nutno hospitalizovat. Velmi časně po randomizaci se ukázal také rozdíl v počtu relapsů, opět ve prospěch těsné kontroly.

Těsná monitorace s využitím biomarkerů byla spojena s vyšší expozicí kombinované imunosupresi. Tato vyšší proléčenost však neznamenala vyšší výskyt nežádoucích účinků. „CALM je první studie, která ukázala, že využití biologických parametrů je oprávněné a relevantní, zlepšuje výsledky léčby v porovnání se sledováním založeným pouze na klinické symptomatologii. Pro nás kliniky to znamená imperativ implementovat tyto biologické parametry do sledování pacienta,“ uzavřel své sdělení prof. Lukáš.

T2T u axiálních spondylartritid

O postavení konceptu T2T u axiálních spondylartritid hovořil ředitel Revmatologického ústavu prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Mimo jiné uvedl, že inhibitory TNFα zpomalují rentgenovou progresi na páteři u axiální spondylartritidy tím, že snižují aktivitu onemocnění. To prof. Pavelka ukázal například na recentních datech ze švýcarského registru. „Rovněž tato databáze dokládá, že je důležité aktivitu potlačovat. I to ukazuje, že koncept T2T je u této nemoci smysluplný.“ Prof. Pavelka dále uvedl, že u axiálních spondylartritid je prediktorem dobré odpovědi na anti‑TNF léčbu vysoké CRP, vysoká aktivita onemocnění dle ASDAS, mladší věk, kratší doba symptomů a také prokázaný aktivní zánět na MRI. Naopak negativním prediktivním faktorem je kouření.

U axiálních spondylartritid byl koncept T2T představen v roce 2012, kdy však pro něj byly k dispozici důkazy nejnižší kategorie. „Aktuálně máme pro jeho podporu daleko více dat k analýze. Pro ověření přístupu T2T probíhá mimo jiné studie TICOSPA, která by mohla mít podobný význam jako studie TICORA u revmatoidní artritidy,“ popsal prof. Pavelka.

Dluh vůči pacientům s psoriázou

Na současnou situaci v léčbě psoriázy se zaměřila MUDr. Martina Kojanová, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN. V České republice žije přibližně 200 000 nemocných s psoriázou, z nich u cca poloviny může jít o středně závažnou až závažnou formu. Podle MUDr. Kojanové zde přitom přetrvává značná podléčenost. Relativně málo nemocných podstupuje systémovou léčbu, biologickou terapii dostávají jen necelá dvě procenta celkové populace psoriatiků. Podle registru BIOREP, do kterého zadává data 17 z 18 center, je aktuálně takto léčeno přibližně 1 700 pacientů. Průměrná doba od diagnózy do nasazení první biologické léčby v této databázi přesahuje 20 let, období s nezhojeným onemocněním je pak delší než 15 let. Průměrné PASI při nasazení biologické terapie je přitom 19, tedy poměrně vysoké. U nemocných léčených biologickou léčbou tato hodnota klesá na 2,4.

MUDr. Kojanová upozornila také na to, že psoriáza je onemocněním, které život nejen výrazně ztrpčuje, ale i zkracuje. Pokud je nemoc diagnostikována před 25. rokem věku, jde dokonce o zkrácení o pět let. Psoriáza je nyní vnímána jako chronické systémové onemocnění, při kterém zdaleka nejde jen o postižení kůže. Mimo jiné eskaluje rozvoj kardiovaskulárních onemocnění, k jejichž manifestaci u psoriatiků dochází dříve než u populace bez psoriázy.

MUDr. Kojanová se dále zastavila u toho, jaké je postavení biologické léčby v České republice v porovnání se zahraničím. V USA jsou biologika rutinně používána, když jeden nebo více klasických systémových léků selhává, není tolerován nebo je kontraindikován vzhledem ke komorbiditám.

V Kanadě může být biologická léčba použita jako první linie systémové léčby u pacientů se závažnou psoriázou. Podle kanadské praxe mohou různá biologika mít specifické nežádoucí účinky, ale žádné biologikum není spojeno s běžnou orgánovou toxicitou pozorovanou u cyklosporinu a metotrexátu, proto není klinický důvod podávat biologika jako druhou linii léčby.

V České republice jsou biologika indikována k léčbě středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu. Toto relativně benevolentní vymezení však v reálném světě naráží na řadu překážek, jak také MUDr. Kojanová popsala na příkladech jednání s revizními lékaři.

Víme, s čím pracujeme

MUDr. Heřman Mann z Revmatologického ústavu se ve svém přehledovém sdělení věnoval bezpečnosti biologické léčby. „Tato terapie přinesla převrat do našich oborů. Víme, že to jsou léky, které mají výbornou účinnost. Víme ale také, že mají určité nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že s nimi pracujeme dvacet let, dokážeme i jejich případná rizika dobře popsat,“ řekl v úvodu svého sdělení. Poté MUDr. Mann zmínil metaanalýzu bezpečnostních dat, kterou G. Burmester se svými kolegy publikoval v roce 2013 v časopise Annals of Rheumatology Diseases. Tato práce zahrnovala přes 23 000 pacientů, kteří byli v rámci klinických studií léčeni adalimumabem v různých indikacích napříč obory, nejvíce byli zastoupeni nemocní s revmatoidní artritidou. Vyplývá z ní, že výskyt nežádoucích účinků se liší podle diagnóz – frekvence závažných infekcí je nejvyšší u revmatoidní artritidy a Crohnovy nemoci, naopak u psoriázy se toto riziko nezvyšuje. „Víme přitom, že riziko infekcí při léčbě inhibitory TNFα roste v závislosti na přítomnosti komorbidit a dávce glukortikoidů,“ upozornil MUDr. Mann.

Výskyt malignit byl ve zmíněné metaanalýze srovnatelný s referenční populací. Určitou výjimku představují nemelanomové kožní nádory z keratinocytů, kde jsou data poněkud nejednoznačná. Pozdějí publikovaná aktualizace této práce se zaměřila i na těhotenství u revmatoidní artritidy z hlediska výskytu předčasného porodu a vrozených vad. Neprokázala, že by z hlediska těhotenství byl rozdíl mezi pacientkami, které byly exponovány adalimumabu, pacientkami s revmatoidní artritidou bez této léčby a zdravou populací.

Klinické studie nejsou ideálním nástrojem pro dlouhodobé hodnocení bezpečnosti. Pro tento účel jsou lepší klinické registry, a to z řady důvodů. Zahrnují zpravidla větší počty nemocných, sledování je v nich dlouhodobé a podchyceni jsou zde i pacienti s komorbiditami a komplikacemi, kteří často ze studií vypadávají. Je tak možné zachytit i raritní nežádoucí účinky.

V souvislosti s terapií inhibitory TNFα se hovoří o nebezpečí aktivace latentní tuberkulózy. „U revmatoidní artritidy je toto riziko zvýšené samo o sobě, pokud je nemocný léčen anti‑TNFα přípravky, riziko dále roste, nejvíce u infliximabu,“ uvedl MUDr. Mann. Důsledným přístupem k prevenci lze ale tuto komplikaci minimalizovat na úroveň blízkou zbytku populace. Tento screening je nyní ve vyspělých zemích včetně České republiky normou. „TBC je tak mnohem menším problémem než v začátcích biologické terapie.“

Na bezpečnost léčby inhibitory TNFα z pohledu onkologa byla zaměřena další dvě sdělení. Obecněji se na tuto problematiku podívala doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN. Jak uvedla v úvodu, vliv zánětu na kancerogenezi není snadné popsat. Chronické zánětlivé procesy mohou růst nádoru jak inhibovat, tak jej podporovat. Nicméně ze závěrů klinických studií je podle doc. Tesařové zřejmé, že většina IMID je spojena s vyšším rizikem vzniku některých onkologických onemocnění. „Anti‑TNF léčba IMID obecně riziko zhoubných nádorů dále nezvyšuje, s určitou výjimkou nemelanomových kožních nádorů. Stále ale platí, že u každého pacienta musejí být individuálně zvažovány přínos a rizika této léčby. Zvláštní pozornost si zaslouží pacienti se zvýšeným rizikem vzniku zhoubného nádoru – tedy ti s pozitivní osobní či rodinnou onkologickou anamnézou, nemocní s prekancerózou a také ti, u nichž se kombinuje biologická léčba s cyklofosfamidem,“ shrnula doc. Tesařová.

Doc. MUDr. Monika Arenbergerová, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FNKV se již blíže věnovala vztahu mezi biologickou léčbou a možným výskytem kožních nádorů. „O tom, že tyto nádory souvisejí s imunitním systémem, svědčí i fakt, že se významně více vyskytují u transplantovaných nemocných, u nichž je nutná imunosuprese. U těchto pacientů je riziko vzniku melanomu vyšší osmkrát a u nemelanomových kožních nádorů dokonce až stokrát,“ řekla doc. Arenbergerová a pokračovala: „Už před érou biologické léčby jsme věděli, že nemocní léčení imunomodulační léčbou, především thiopuriny, musejí být bedlivě sledováni z hlediska kožní kancerogeneze, a to i po skončení této terapie.“

U pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a Crohnovou nemocí na biologické léčbě byl zaznamenán vyšší výskyt nemelanomových kožních nádorů. Je však podstatné, zda je nemocný léčen kombinací léků, či v monoterapii. „Například v registru PYRAMID zachycujícím léčbu adalimumabem v reálné klinické praxi bylo zaznamenáno vyšší riziko nemelanomových kožních nádorů u těch pacientů, kteří byli zároveň léčeni některou další imunomodulační léčbou, v porovnání s těmi, kteří dostávali adalimumab v monoterapii.“

Docentka Arenbergerová zmínila také práci prof. Gerta Burmestera, který na datech od 30 000 nemocných léčených adalimumabem ukázal na mírné zvýšení rizika vzniku nemelanomových kožních nádorů, přičemž pro melanomy se takové zvýšení neprokázalo.

„Nevýhodou registrů je, že ukazují statistické riziko. U konkrétního pacienta se musíme vyjádřit individuálně, podstatný je zejména kožní nádor v anamnéze, tento údaj by nikdy neměl v dokumentaci chybět,“ upozornila doc. Arenbergerová a opět zdůraznila nutnost mezioborové spolupráce: „Nemocné s IMID je dobré alespoň jednou za rok zevrubně prohlédnout po celém těle a cíleně pátrat po možném kožním nádoru. Pokud si nejste jisti, určitě je odešlete k dermatologovi.“

Co víme o mikrobiomu

Jednou z perspektivních cest k ovlivnění IMID je cílené působení na střevní mikrobiom. I této problematice byl na sympoziu věnován blok přednášek, které téma reflektovaly z pohledu jednotlivých oborů. Prof. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D., z Revmatologického ústavu zmínil hypotézu mikrobiálního původu autoimunitních onemocnění a upozornil na některé specifické charakteristiky mikrobiomu u těchto chorob. Zdůraznil však, že zatím není zcela jasné, zda je narušený střevní mikrobiom původcem autoimunitního onemocnění, nebo jen následkem imunopatologického stavu.

V této části programu vystoupila také prof. MUDr. Petra Cetkovská, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky LF UK a FN Plzeň. I podle ní kožní a střevní mikrobiom zřejmě hrají klíčovou roli v rozvoji specifických zánětlivých dermatóz. Jsou však nutné další studie k validaci výsledků a objasnění role změn mikrobiomu u psoriázy a jejích komorbidit. „Otázkou a předmětem dalších studií zůstává terapeutické využití změn mikrobiomu pro předpověď úspěchu léčby, či dokonce výběr terapie,“ uvedla prof. Cetkovská.

Nejvíce dat o vztazích mezi střevním mikrobiomem a patogenezí IMID mají k dispozici gastroenterologové a jsou také nejdále, pokud jde o terapeutickou intervenci namířenou tímto směrem. Hovořil o tom doc. MUDr. Pavel Drastich, Ph.D., z IKEM. V tomto kontextu upozornil na některé práce, které ukazují na význam fekální transplantace u IBD. Citoval například studii publikovanou v roce 2015 v časopise Gastroenterology. Ta porovnávala 38 nemocných s ulcerózní kolitidou, kteří podstoupili fekální transplantaci, se stejně velkou kontrolní skupinou léčenou placebem. Remise dosáhlo pouze pět procent nemocných na placebu oproti 24 procentům při fekální transplantaci. „Manipulace s mikrobiotou tak do budoucna představuje atraktivní terapeutický přístup,“ řekl doc. Drastich.

Jak zajistit kontinuitu péče

Velkým tématem, které spojuje všechny obory, je zajištění kontinuity péče během pacientova života. Vzhledem k tomu, že u velké části nemocných se IMID manifestují už v dětství, je nutné zajistit pokud možno hladký přechod pacienta od pediatra ke specialistovi, který jej bude léčit v dospělosti. Nemělo by přitom jít o jednorázové předání dokumentace, ale o proces, který může trvat roky. Pro tento přechod se v literatuře ustálil pojem „transition care“. Jde o účelový, plánovaný a strukturovaný přesun adolescentů a mladých dospělých s chronickou zdravotní problematikou ze zdravotního systému zaměřeného na dítě do systému péče o dospělé. Jedna ze sekcí programu sympozia IMID byla věnována právě úskalím tohoto senzitivního období. Jednotlivých prezentací se zde ujala vždy dvojice přednášejících, kteří spolu úzce spolupracují i ve své běžné praxi.

Za dermatologii vystoupily MUDr. Alena Machovcová, Ph.D., primářka Dermatovenerologického oddělení 2. LF UK a FN v Motole, a MUDr. Hana Bučková, Ph.D., primářka Dětského kožního oddělení Pediatrické kliniky FN Brno. Zdůraznily specifika vzájemné spolupráce s důrazem na rozdílný průběh psoriázy v dětském a dospělém věku, s cílem nasadit adekvátní léčbu podle věkové kategorie a stavu nemocného, kdy zejména v mladém dospělém věku může vývoj lupénky a s ní asociovaných onemocnění akcelerovat a významně zvyšovat kardiovaskulární riziko.

Za gastroenterologii se tohoto tématu ujali pediatři z FN v Motole doc. MUDr. Jiří Bronský, Ph.D., a MUDr. Katarína Mitrová, která zároveň působí v Klinickém a výzkumném centru pro střevní záněty ISCARE. Docent Bronský upozornil na to, že může jít o velmi komplikované nemocné. „Po deseti letech průběhu IBD riziko komplikací u dětských pacientů přesahuje 50 procent. Pokud tedy začneme sledovat osmileté dítě, tak když je v osmnácti budeme předávat do péče gastroenterologa pro dospělé, s 50% pravděpodobností již bude mít fistulující nebo strikturující formu onemocnění.“ I tento fakt přispívá k tomu, že ucelený přístup k transition care vyžaduje poměrně značnou časovou investici.

Tato investice se ale podle MUDr. Mitrové vrací. „Naším hlavním a společným cílem je udržení remise,“ uvedla a zmínila několik prací ukazujících na to, že strukturovaná transition care k dosažení tohoto cíle příspívá.

Podle doc. Bronského v České republice přetrvává určitý dluh vůči mladým pacientům v tom, že chybějí ucelené a atraktivně zpracované edukační materiály. „Tento dluh vyniká zvláště v kontrastu se světem, kde už v tom moderní technologie nemocným pomáhají. Jde například o aplikace, které pacienty složitým procesem transition care provedou.“

S udržováním kontinuity péče mají dlouholeté praktické zkušenosti také MUDr. Pavla Doležalová, CSc., z Centra dětské revmatologie a autoinflamatorních onemocnění 1. LF UK a VFN a MUDr. Kateřina Jarošová z Revmatologického ústavu. Zabývaly se transition care u juvenilní idiopatické artritidy (JIA) a také ony několikrát zdůraznily nutnost úzké spolupráce mezi pediatrickým týmem a pracovištěm medicíny dospělého věku. JIA představuje nejčastější revmatické onemocnění v dětství a má významný vliv na kvalitu životy. Přitom až 43 procent dětských pacientů má aktivní artritidu v dospělosti.

Co je na obzoru

Závěr sympozia pak patřil pohledu do budoucna. Primář MUDr. Spyridon Gkalpakiotis, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FNKV ve své prezentaci nasměroval pozornost auditoria k dalším potenciálním terapeutickým cílům při autoimunitním zánětu. Z jeho sdělení bylo zřejmé, že imunologický výzkum u IMID neustále pokračuje. Jeho výsledky se transformují do vývoje nových léků, čímž se zvyšuje šance pro pacienty, kteří neodpovídají na stávající možnosti léčby. Pro lékaře to však znamená nutnost vstřebat obrovské množství nových poznatků, které tento výzkum přináší.

Sympozium zakončil prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc. Ten se zaměřil především na možnosti ovlivnění signální dráhy Janusovy kinázy (JAK). Inhibice JAK má výrazný imunosupresivní účinek – ovlivňuje přitom signalizaci imunitní a zánětlivé odpovědi zprostředkované více cytokiny najednou. Terapeutické ovlivnění JAK představuje léčebný zásah na subcelulární úrovni. Neblokuje se zde jeden specifický cytokin, ale zánětlivá signalizace jako celek. „Inhibice intracelulární signalizace je momentálně v popředí pozornosti v léčbě revmatoidní artritidy,“ řekl prof. Vencovský.

Zdroj: MT