Imunodeficience a rozvoj autoimunitních onemocnění

Souhrn

Deficience některé ze složek imunitního systému přináší vyšší riziko rozvoje autoimunitního onemocnění. Zánět vyvolaný perzistující antigenní stimulací a porucha imunokomplexové eliminace spojená s dysregulací imunitního systému působí chronické poškození tkání. Důsledkem může být rozvoj nežádoucí autoimunitní reaktivity. U nemocných trpících imunopatologickou reaktivitou namířenou proti žlázám s vnitřní sekrecí je následně nepříznivě ovlivněn metabolismus. Jeho porucha obecně oslabuje funkci imunitního systému, vede ke zvýšené náchylnosti k virovým, bakteriálním a plísňovým infekcím. U imunodeficientních jedinců bez závažných infekcí mohou autoimunitní projevy předcházet stanovení diagnózy imunodeficience.

V článku jsou uvedena dvě kasuistická sdělení jako příklady onemocnění manifestujících se kombinací imunodeficience a autoimunity.

Klíčová slova: autoimunita ■ imunodeficience ■ Schmidtův syndrom

Summary

Deficiency of a component of the immune system is associated with increased risk for developing an autoimmune disease. Inflammation caused by persistent antigen stimulationand impaired immunocomplex elimination associated with immune system dysregulation leads to chronic tissue injury, eventually resulting in the development of undesirable autoimmune reactivity. In patients with immunopathological reactivity to endocrine glands, the above processes have an adverse effect on their meta Its impairment generally decreases immune system function while increasing susceptibility to viral, bacterial and mold infections. In immunodeficient individuals without serious manifestations of infection, the presentations of an autoimmune disease may precede the diagnosis of immunodeficiency.

The paper presents two case reports exemplifying diseases which manifest themselves as a combination of immunodeficiency and autoimmunity.

Key words: autoimmunity ■ immunodeficiency ■ Schmidt’s syndrome

_________________________________________________________________________________________________________________

Úvod

Primární imunodeficience jsou způsobeny vrozenými poruchami genů kódujících proteiny důležité pro funkci imunitního systému. Sekundární imunodeficity jsou získány v průběhu života jedince v důsledku působení vnějších nebo vnitřních faktorů (onemocnění jiného orgánového systému se sekundárním dopadem pro imunitní systém).

Vrozené deficience složek komplementového systému vykazují zvýšenou incidenci systémového lupus erythematode (SLE), glomerulonefritidy nebo vaskulitidy. Matky (nosičky genu) dětí s chronickou granulomatózní chorobou, defektem fagocytózy vázaným na chromosom X, často trpí diskoidním lupusem. Mnohé protilátkové deficience jsou asociovány s autoimunitními chorobami. Autoimunitní cytopenie jsou často pozorovány u pacientů se selektivní deficiencí IgA a běžnou variabilní imunodeficiencí.

Polyartikulární artritida bývá často vídána u dětí s gamaglobulinémií vázanou na chromosom X. Kombinované buněčné a protilátkové imunodeficience, jako je syndrom Wiskottův Aldrichův, představují vyšší riziko vzniku juvenilní revmatoidní artritidy a autoimunitní hemolytické anémie. Nabízejí se různé hypotetické mechanismy vysvětlující asociaci mezi autoimunitou a imunodeficiencí.

Defekt imunity může vést k selhání schopnosti eliminovat mikrobiální antigen, což vede k chronické imunologické aktivaci a iniciaci nežádoucí autoimunity. Jedinci nesoucí některé alely HLA jsou predisponováni k rozvoji imunopatologické reaktivity. Defekt jedné komponenty imunitního systému může alterovat patogenem indukovanou imunitní odpověď a vést k zánětlivé odpovědi namířené proti vlastním antigenům. Díky molekulární podobnosti (molecular mimicry) nebo zkřížené reaktivitě proti endogenním a mikrobiálním peptidům může infekční zánětspustit nežádoucí imunitní odpověď.

Jindy může chronická infekce vést k nedostatečné eliminaci cirkulujících imunitních komplexů, které se pak ukládají ve tkáních. Některé orgánově specifické autoimunitní choroby, např. Hashimotova thyreoiditida, jsou predominantně charakterizovány Th1 imunitní odpovědí. Th2 imunitní odpověď převažuje u alergických chorob a autoimunitních nemocí asociovaných s B‑lymfocytární dysfunkcí.

Vlastní pozorování

Kasuistika 1

V současnosti 24letá dívka uváděla v rodinné anamnéze u matky roztroušenou mozkomíšní sklerózu, u otce poúrazovou epilepsii. Obě babičky se léčily pro blíže neurčenou thyreopatii, bratr se léčí s autoimunitní thyreoiditidou a je alergik. Dívka trpěla od kojeneckého věku atopickou dermatitidou, která během školní docházky ustoupila. Ve 14 letech bylo diagnostikováno lehké perzistující astma bronchiale. V 15 letech se objevila alopecia areata a o dva roky později autoimunitní thyreoiditida a vitiligo. Hodnota protilátek proti thyreoperoxidáze byla 1681,0 IU/ml (norma do 50 IU/ml), protilátky proti thyreoglobulinu byly v mezích normy. Nasazen byl Eltroxin (levothyroxin) v dávce 100 μg denně. V průběhu vyšetřování byla zjištěna protilátková imunodeficience – hodnoty IgG 4,73 g/l (norma 7,3–19,5 g/l), IgA 0,43 g/l (norma 0,8–4,8 g/l), IgM 0,28 g/l (norma 0,4–3,0 g/l), IgG1 3,15 g/l (norma 3,61–8,42 g/l). Vyšetření dalších orgánově specifických autoprotilátek a autoprotilátek namířeným proti jaderným antigenům byla negativní. Pacientka začala docházet na pravidelné substituce intravenozními imunoglobuliny v dávce 5 g/3 týdny. Stav pacientky je stabilizován, bez infekčních komplikací. T.č. inhaluje beclometason 2 × 250 μg denně, pokračuje v substituci levothyroxinem v dávce 100 μg/denně.

Kasuistika 2

Devatenáctileté dosud zdravé dívce byl pro suspektní tonsilitidu (febrilie, bolest hlavy, zvracení) nasazen penicilin. Klinický stav se však nelepšil. Přetrvávalo zvracení, vysoké teploty (anamnesticky požití grilovaného kuřete), přidružil se průjem, výrazná únava, slabost, závratě, a proto byla dívka převezena do nemocnice. Během prvních hodin hospitalizace došlo k rozvoji septického šoku s multiorgánovým selháním (rozvinula se respirační insuficience, porucha vědomí, septická encefalopatie, hypotenze, koagulopatie, metabolická acidóza, akutní renální insuficience), objevila se extenční pyramidová iritace bez lateralizace, pozitivní meningeální syndrom.

Etiologicky byla zvažována na prvním místě neuroinfekce. Lumbální punkce nebyla provedena pro otok mozku zjištěný při CT vyšetření. Ze stolice byl vykultivován Campylobacter jejuni. Byl proveden ACTH stimulační test (dávka 250 μg i.v.) s nálezem minimální bazální hodnoty kortisolu a s absencí vzestupu koncentrací po stimulaci (28… 41 nmol/l). Etiologicky byla zvažována akutní ischemická či hemoragická insuficience kůry nadledvin při septickém stavu nebo primární autoimunitní insuficience nadledvin manifestovaná při střevní infekci. U pacientky byla zřetelná hyperpigmentace kůže včetně linea alba. Byla artificiálně ventilována, užívala antibiotika (ceftriaxon 4 g denně a gentamicin 240 mg denně) a kortikosteroidy (hydrokortison 50 mg po 6–8 hodinách). Oběh byl kontinuálně podporován noradrenalinem, byla korigována acidobazická rovnováha.

Postupně docházelo ke zlepšování klinického stavu. Při opakovaném ACTH stimulačním testu byly obě hodnoty kortisolu (basální i po stimulaci) neměřitelné (pod 27,6 nmol/l). Laboratorní obraz hypothyreózy (viz tab. 1) byl vysvětlován v rámci euthyroidního sick syndromu při šokovém stavu. Ačkoli bylo během předchozích dnů podáno z důvodů těžkého septického šoku třikrát 300 ml plazmy a 10 g intravenózních imunoglobulinů, hodnoty sérových imunoglobulinů byly následující: IgG 6,81 g/l, IgA 1,06 g/l, IgM 0,42 g/l. Stav byl původně hodnocen jako sekundární hypogamaglobulinémie v důsledku spotřeby imunoglobulinů při septickém stavu, ztrátách střevem, léčbě kortikosteroidy (tento nález byl později přehodnocen – viz závěr). Jiné příčiny sekundární hypogamaglobulinémie, např. krevní maligní onemocnění, abúzus léků, malnutrice, byly vyloučeny. Pacientka byla ve stabilizovaném stavu po 15 dnech hospitalizace propuštěna do domácího ošetřování. Výsledky laboratorních vyšetření v průběhu hospitalizace ukazuje tabulka 1.

Při ambulantní kontrole v následujícím měsíci byla pacientka z endokrinologického hlediska klinicky i laboratorně kompenzována. Při ultrazvukovém vyšetření štítné žlázy byla nalezena drobná žláza (8 ml) s difuzně abnormní strukturou typickou pro Hashimotovu thyreoiditidu, již zčásti s vazivovou proliferací. Lze shrnout, že současné postižení štítné žlázy (Hashimotova thyreoiditida) a kůry nadledvin (Addisonova choroba) označované jako Schmidtův syndrom měly společného jmenovatele – autoimunitní zánět. Nutná bude celoživotní substituce hormonů obou postižených žláz. Proto byla zahájena substituce thyroxinem v dávce 25 μg denně a hydrocortisonem 30 mg denně se zvyšováním dávek na dvoj- až trojnásobek v zátěžových situacích.

Tři měsíce po propuštění byla pacientka dovyšetřena technikou kožních prick testů na běžné inhalačními alergeny, při nichž byla prokázána středně silná reakce na spory venkovní plísně Alternaria. Klinicky se tato prokázaná přecitlivělost projevila epizodou kožního exantému, který vznikl po manipulaci s plesnivými krabicemi. Laboratorní nálezy tři měsíce po propuštění ukazuje tab. 2. Stanovení specifických protilátek po vakcinaci nebylo možné, protože pacientka očkování odmítla. Výsledky vyšetření buněčné imunity byly v normě. Na septickém stavu se podílel vedle selhání funkce nadledvin a štítné žlázy v důsledku autoimunitního poškození i subklinický primární protilátkový defekt, postihující tvorbu podtřídy IgG1.

Diskuse a závěr

Obě kasuistiky jsou příkladem chorob, na kterých se podílejí imunopatologické procesy různého typu: protilátková deficience, autoimunitní poškození, a atopická přecitlivělost. V prvním popsaném případě se kombinace imunopatologických procesů manifestovala postupně, druhý případ probíhal pod obrazem akutního infekčního onemocnění s rozvojem septického šoku s multiorgánovým selháním.

Lidé trpící primární nebo získanou imunodeficiencí mají zvýšenou incidenci autoimunitních onemocnění.

Chronické, subklinicky probíhající bakteriální a virové infekce se podílejí zásadním způsobem na spuštění nežádoucí autoreaktivity. U imunodeficitních jedinců bez klinicky závažných infekcí mohou autoimunitní projevy předcházet stanovení diagnózy imunodeficience (obr. 2).

Patogeneze autoagrese u autoimunních endokrinních onemocnění je multifaktoriální. Základní antigen‑specifická odpověď je zahájena antigen‑prezentující buňkou.

Nejdůležitějšími antigen‑prezentujícími buňkami jsou dendritické buňky, které po rozpoznání antigenu migrují do sekundárních lymfatických orgánů, kde prezentují antigenní fragmenty ve vazbě na HLA I. nebo II. třídy. Prostřednictvím receptoru pro antigen na T lymfocytech a produkovaných cytokinů aktivují antigen‑specifické CD4+ lymfocyty T, které prostřednictvím dalších cytokinů upřednostňují buď Th1 regulovanou cytotoxickou odpověď, nebo Th2 lymfocyty řízenou protilátkovou odpověď. Th1 lymfocyty produkují interferon-γ (IFN-γ), jehož působením dochází též ke stimulaci mononukleárních fagocytů (obr. 3).

Tlumivé lymfocyty T regulují imunitní odpověď; pokud dojde ke ztrátě imunotolerance, vyvíjí se autoagrese. Nedávno byla popsána T buněčná populace CD4+CD25+ s významnými regulačními vlastnostmi, která inhibuje aktivaci CD4+CD25‑ T efektorových buněk. Tyto buňky T regulují autoagresivní buňky T a B a mají významný vliv při vzniku a kontrole autoimunitního onemocnění.

Patogenetickým základem autoimunitní imunopatologické reaktivity je narušení principu tolerance vlastních tkání s následným imunopatologickým zánětem, ve kterém dominují poškozující procesy. V případě Hashimotovy tyreoiditidy je autoreaktivita namířena především proti thyreoidální peroxidáze. Tyto protilátky byly přítomny u obou našich pacientek. Autoreaktivita namířená proti thyreoglobulinu (TG) má zřejmě menší patogenetickou úlohu. V diagnostice Hashimotovy thyreoiditidy jsou protilátky proti thyreoidální peroxidáze cennější než proti TG, což se potvrdilo i v našem případě. Nejčastější primární příčinou ztráty funkce nadledvin je rovněž autoimunitní imunopatologická destrukce. Histologicky je charakterizována lymfocytární a plazmocelulární infiltrací žlázy. U 60–75 % pacientů lze prokázat protilátky proti enzymům, které se podílejí na steroidogenezi (protilátky proti 17α–hydroxyláze, 21α–hydroxyláze a enzymu štěpícímu postranní řetězec).

Druhé popsané onemocnění řadíme mezi polyglandulární autoimunitní syndromy II. typu. Polyglandulární autoimunitní syndrom II. typu se vyskytuje, na rozdíl od I. typu, častěji v dospělosti, především ve 3. a 4. decenniu. Je charakterizován primární suprarenální insuficiencí (Addisonovou nemocí) s autoimunitním postižením štítné žlázy (Schmidtův syndrom) anebo s diabetem I. typu (Carpenterův syndrom). Vitiligo a selhání gonád jsou s polyglandulárním autoimunitním syndromem II. typu asociovány méně často než s I. typem. Naproti tomu se často vyskytuje atrofická gastritida, perniciózní anémie (výskyt autoprotilátek proti vnitřnímu faktoru) a alopecia areata. Prevalence je odhadována 1 : 20 000, ženy jsou postiženy třikrát častěji než muži. Předpokládá se polygenní dědičnost, autosomálně dominantní. Jedním z faktorů, který pravděpodobně hraje důležitou roli v patogenezi polyglandulárního autoimunitního syndromu, je imunologická dysfunkce spojená s nerovnováhou alel HLA. Polyglandulární autoimunitní syndrom II. typu je asociován s HLA B8, dále HLA DR3 anebo DR4, a DRw3.

Vztahy mezi imunitním a endokrinním systémem jsou komplexní. U nemocných trpících autoimunitní imunopatologickou reaktivitou, namířenou proti žlázám s vnitřní sekrecí, je negativně ovlivněna metabolická reaktivita organismu. Metabolická porucha zpětně oslabuje funkci imunitního systému. Na podkladě těžce proběhlé infekce, která vyústila v důsledku insuficience nadledvin v septický šok, mohlo dojít též ke vzniku sekundární imunodeficience (obr. 2).

Je nutno se ještě zmínit, že bakteriálním původcem septického stavu u druhé dívky byl Campylobacter jejuni. Campylobacter jejuni je gram‑negativní pohyblivá tyčka s bipolárně umístěnými bičíky (obr. 4 a 5).

V České republice je po salmonelóze druhou nejčastější příčinou alimentárních infekcí, ve světě je řazen dokonce na první místo mezi příčinnými původci bakteriálních gastroenteritid. Častým zdrojem je nedostatečně tepelně upravené drůbeží maso. Infekce vyvolané tímto původcem jsou často dávány do souvislosti s autoimunitním poškozením různých orgánů (především demyelinizačních onemocnění periferního nervového systému). Svou úlohu hraje zřejmě podobnost korových oligosacharidů Campylobacter jejuni s lidskými gangliosidy.

Uvedené kasuistiky doplňují přehledový článek o koincidenci autoimunitního onemocnění a imunodeficienci u jednoho pacienta. Odrážejí složitost imunitního systému a pestrou klinickou manifestaci projevů při jeho dysfunkci.

Tento příspěvek vznikl s podporou výzkumného záměru č. MZO 00179906.

LITERATURA

1. Hořejší V, Bartůňková J. Základy imunologie. 2. vydání, Praha: Triton, 2002; 260 s.

2. Kopecký O. Běžná variabilní imunodeficience. 1. vydání, Hradec Králové: Nucleus, 2006, 99 s.

3. Tlaskalová‑Hogenová H, Štěpánková R, Tučková L, et al. Autoimmunity, immunodeficiency and mucosal infections: chronic intestinal inflammation as a sensitive indicator of immunoregulatory defects in response to normal luminal microflora. Folia Microbiol 1998;43(5):545–550.

4. Bach JF. Infections and autoimmune diseases. J Autoimmun 2005;25(Suppl.):74–80.

5. Greco DS, Harpold LM. Immunity and the endocrine system. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1994;24(4):765–782.

6. Lin LH, Tsai ChN, Liu MF, Wang ChR. Common variable immunodeficiency mimicking rheumatoid arthritis with Sjögren’s syndrome. J Microbiol Immunol Infect 2005;38(5):358–360.

7. Dittmar M, Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndrome: immunogenetics and long‑term follow‑up. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):2983–2992.

8. Ulmanen I, Halonen M, Ilmarinen T, Peltonen L. Monogenic autoimmune diseases – lessons of self‑tolerance. Curr Opin Immunol 2005;17:609–615.

9. Spencer CA. Thyroid testing for the new millenium. Thyroid 2003;13(1):2–126.

10. Bureš J, Horáček J. Nemoci štítné žlázy, onemocnění nadledvinek. In: Základy vnitřního lékařství. Praha: Galén, 1. vyd., 2005; 1–870.

11. Herold KC, Sarne DH. Autoimmune endocrine disorders. In: Textbook of the Autoimmune Diseases. Ed. By Lahita RG, et al. Lippincott Williams & Wilkins 2000;377–390.

12. Krejsek J, Kopecký O. Imunopatogeneze vybraných autoimunitních chorob. In: Klinická imunologie. Nucleus HK, 1. vyd., 2004;599–648.

13. Steinhauserová I, Nebola M. Je drůbež nejčastější příčinou onemocnění kampylobakteriózou u člověka? Veterinářství 2002;52:63–65.

14. Moran AP, Prendergast MM. Molecular mimicry in Campylobacter jejuni and Helicobacter pylori lipopolysaccharides: Contribution of gastrointestinal infections to autoimmunity. J Autoimmunity 2001;16, 241–256.

Zdroj: Medicína po promoci